Nature Medicine traži od vodećih istraživača da imenuju svoje najiščekivanije kliničko ispitivanje za 2022. godinu, od CRISPR-a i psilocibina do onkolitičkih virusa.
Uprkos tekućim smetnjama zbog COVID-19, 2021. videli su neke značajne rezultate iz kliničkih ispitivanja.
Izgleda da će i 2022. biti sjajna godina, tako da Nature Medicine pita lidere u svojoj oblasti šta misle da će biti najvažniji rezultati kliničkih ispitivanja u narednoj godini.
Univerzalne vakcine protiv gripa
Neil P. King: Kao i postojeće vakcine protiv sezonskog gripa, FluMos-v1 (Tabela 1) treba da stvori antitela na nekoliko različitih sojeva virusa gripa. Za razliku od postojećih vakcina protiv gripa, nova vakcina koristi imunogen mozaik nanočestica koji istovremeno prikazuje antigene iz više virusa gripa na istoj površini nanočestica. U našem pretkliničkom radu otkrili smo da imunogen nanočestica izaziva veću raznolikost zaštitnih antitela nego trenutne vakcine protiv gripa. Posebno smo zainteresovani da saznamo kako će vakcina stupiti u interakciju sa imunološkim sistemima koji su se ranije susreli sa virusima gripa ili vakcinama. Ovaj već postojeći imunitet može da promeni učinak vakcine, a ovo je nešto o čemu nismo mogli da pročitamo pretklinički.
Neil P. King je docent na Institutu za dizajn proteina Univerziteta u Vašingtonu.
Tabela 1 Klinička ispitivanja u 2022
Tabela pune veličine
Antisens oligonukleotidi za Huntingtonove
Klaudija Testa: Ovo ispitivanje za Hantingtonovu bolest je rano zatvoreno, zbog uzaludnosti, u martu 2021. Uprkos ovom neuspehu, potpuni rezultati još nisu objavljeni i od ključne su važnosti. Ovaj antisens oligonukleotid (ASO) cilja i mutantnu i mRNA lovca divljeg tipa, koja se potpuno razlikuje od drugih ASO na tržištu. Rezultati ispitivanja će biti prvi pravi pogled na fundamentalne aspekte strategija za snižavanje RNK, uključujući kako je lek uticao na različite biomarkere na stotine učesnika. Rezultati bi mogli da transformišu pejzaž kliničkih ispitivanja za druga stanja koja se mogu lečiti ASO. Ovo ispitivanje savršeno ilustruje kako dobro osmišljena i dobro vođena ispitivanja nisu u potpunosti neuspešna — napori učesnika u ispitivanju će biti ključni za ubrzanje vremenskog okvira do bezbednog i efikasnog lečenja Hantingtonove bolesti koji modifikuje, iako ishod ispitivanja neće dovesti do agentu koji je odobrila Američka uprava za hranu i lekove.
Klaudija Testa je šef odeljenja za preciznu medicinu i neurogenetiku, UNC Chapel Hill.
CRISPR za amiloidozu
Džulijan Gilmor: Pazio sam na pacijente sa transtiretin amiloidozom već 25 godina, a do pre 5 godina sam samo posmatrao njihovo zdravstveno opadanje. Pre nekoliko godina, prigušivači gena su postali dostupni i poboljšali ishode za pacijente, što je bio veoma značajan napredak. Ali pacijentima na prigušivačima gena su potrebni doživotni ponovljeni tretmani, i iako se bolest većine pacijenata stabilizuje, neki nastavljaju da se pogoršavaju. Preliminarni podaci iz ovog ispitivanja su po prvi put pokazali da se genske terapije zasnovane na CRISPR-u mogu primeniti intravenskom infuzijom da bi se uredio specifični gen u ćelijama jetre. Puni rezultati se očekuju sledeće godine. Ova nova terapija za uređivanje gena nudi pacijentima mogućnost značajnih kliničkih poboljšanja nakon jedne doze leka.
Julian Gillmore je čitalac medicine i počasni konsultant nefrolog u Roial Free London Hospital.
Oralna terapija za kala-azar
Monikue Vasunna: Uzbuđena sam što vidim rezultate našeg kliničkog ispitivanja faze 3 u potrazi za boljim režimom za lečenje visceralne lišmanijaze, takođe poznate kao „kala-azar“. Ovo ispitivanje testira nove kombinovane režime miltefosina i paromomicina u Etiopiji, Sudanu, Keniji i Ugandi u istočnoj Africi. Cilj je da se zameni toksična komponenta natrijum stiboglukonata u trenutnom injekcionom tretmanu za kala-azar sa oralno primenjenim miltefozinom. Ovo je preko potrebno poboljšanje na koje su pacijenti čekali i na kojem radimo godinama, jer se oralni tretmani mogu davati u lokalnim zdravstvenim centrima, bliže pogođenim zajednicama. Pacijenti sa dijagnozom kala-azar će umrijeti ako se ne leče. Novi, manje toksičan i lakši režim za primenu takođe će biti dobar za decu koja su neproporcionalno pogođena visceralnom lajšmanijazom. Deca mlađa od 12 godina predstavljala su 60% pacijenata u kliničkim ispitivanjima, a preliminarni rezultati pokazuju obećavajuću visoku efikasnost za njih.
Monik Vasuna je direktor Afričke regionalne kancelarije Inicijative za lekove za zanemarene bolesti u Najrobiju.
Ciljanje sigma 1 receptora kod neurodegenerativne bolesti
Blair Leavitt: Postoji nekoliko tekućih studija pridopidina koje ciljaju na progresiju bolesti kod neurodegenerativnih poremećaja. Pridopidin je oralni terapeutik sa malim molekulima koji selektivno cilja na sigma 1 receptor i ima dobro utvrđenu bezbednosnu evidenciju iz prethodnih kliničkih ispitivanja na ljudima. Tokom proteklih nekoliko godina, ustanovljena je uloga sigma 1 receptora u neurodegeneraciji, a bilo je dosta obećavajućih pretkliničkih podataka koji sugerišu da pridopidin ima zaštitne efekte kod Hantingtonove bolesti i drugih neurodegenerativnih poremećaja kao što su amiotrofični bočni skleroza. Pridopidin je jedini lek koji se testira u kliničkom ispitivanju faze 3 koje će proceniti kliničku progresiju Hantingtonove bolesti. Postoji važno ispitivanje pridopidina u fazi 2/3 u amiotrofičnim la
teralne skleroze koja je takođe trenutno u toku, a rezultati ovih studija koje su u toku se željno iščekuju u zajednici.
Blair Leavitt je konsultantski neurolog i direktor istraživanja u Centru za Huntingtonovu bolest Univerziteta Britanske Kolumbije.
Preskakanje egzona kod mišićne distrofije
Kevin M. Flanigan: Mali broj dečaka sa Dušenovom mišićnom distrofijom ima bolest uzrokovanu dupliranjem eksona 2 DMD gena (koji kodira distrofin). Ovo umnožavanje egzona može biti uklonjeno upotrebom vektora zasnovanog na adeno-asociranom virusu 9, koji nosi kopije nekodirajuće male nuklearne RNK U7 sa sekvencom usmerenom ka donorskim i akceptorskim mestima spajanja unutar dupliciranog egzona. Ovaj pristup preskakanju egzona je prvo ispitivanje na ljudima i rezultira isključenjem kopije DMD egzona 2 i ekspresijom distrofina divljeg tipa pune dužine. Predstavljeni su preliminarni podaci koji pokazuju uspešnu ekspresiju, po prvi put, distrofina pune dužine kao odgovor na ovu virusnu gensku terapiju. Testiraju se još četiri genske terapije za Dušenovu mišićnu distrofiju, ali svaka od njih zahteva isporuku gena koji kodira projektovani mikrodistrofin, koji nije prisutan u prirodi i za koji se očekuje da će dovesti do značajnog funkcionalnog poboljšanja.
Kevin M. Flanigan je dežurni neurolog na Nationvide Children’s, na Katedri za neuromuskularna istraživanja Fondacije Robert F. i Edgar T. Volfe i profesor pedijatrije i neurologije na Medicinskom koledžu Državnog univerziteta u Ohaju.
Psihodelična terapija
Dejvid Nat: Psilocibin, psihodelik dobijen iz gljivica, pokazuje veliko obećanje u lečenju mentalnih zdravstvenih stanja. Uzbuđen sam zbog ovog ispitivanja psilocibina iz tri glavna razloga. Prvo, rešava ogroman problem depresije koja je otporna na postojeće tretmane. Drugo, to je ispitivanje u više centara i više zemalja, koje će omogućiti istraživačima da testiraju psihodeličnu terapiju u raznolikoj grupi ljudi. Konačno, takođe će dati neka očitavanja o odnosu doza-efekat, pošto testiraju tri veoma različite doze psilocibina, od 1 mg, 10 mg i 25 mg.
David Nutt je Edmond J. Safra profesor neuropsihofarmakologije i direktor odeljenja za neuropsihofarmakologiju u Odeljenju za nauke o mozgu, Imperial College London.
Onkolitički virusi
Ioshikazu Ionemitsu: Ovo je faza 1 otvorenog ispitivanja ASP9801 primenjenog intratumoralnom injekcijom kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim čvrstim tumorima. ASP9801 je genetski modifikovan onkolitički virus vakcinije koji eksprimira dva citokina, IL-7 i IL-12, koji pomažu u stimulaciji antitumorskih imunih odgovora. ASP9801 je bio efikasan u višestrukim imunokompetentnim modelima miševa i pokazao je obećavajuće rezultate i kod direktno lečenih tumora i kod udaljenih tumora. Ova studija će po prvi put proceniti bezbednost, podnošljivost i antitumorsku aktivnost ovog onkolitičkog virusa vakcinije kod pacijenata sa rakom.
Jošikazu Jonemitsu je profesor na Visokoj školi farmaceutskih nauka Univerziteta Kjušu.
Dugotrajna monoklonska antitela za RSV
Rut A. Karon: Respiratorni sincicijalni virus (RSV) je vodeći uzrok teških respiratornih infekcija kod novorođenčadi i dece, ali trenutno ne postoji vakcina protiv toga. Nirsevimab je monoklonsko antitelo koje cilja na F protein na površini virusa. Nosi ITE mutaciju, koja produžava njegov poluživot; to znači da bi jedna doza antitela mogla da zaštiti bebu tokom prve sezone RSV-a. Ovo je veliko poboljšanje u odnosu na trenutno monoklonsko antitelo na RSV, palivizumab, koje traje oko mesec dana i stoga se koristi samo za bebe sa visokim rizikom. Konačni rezultati će biti zanimljivi, jer će utvrditi da li su tela koja kreiraju vakcinu voljna da odobre monoklonsko antitelo, a ne vakcinu, kao profilaktički proizvod.
Rut A. Karon je profesor na Odeljenju za međunarodno zdravlje, Džons Hopkins Blumberg škola javnog zdravlja, direktorka Centra za istraživanje imunizacije i osnivačka Inicijative za vakcine Džons Hopkins.
Adjuvantna imunoterapija za rak dojke
Dženifer Liton: Ljudi sa trostruko negativnim rakom dojke imaju manje mogućnosti lečenja od drugih sa ovom vrstom raka. Iako je pembrolizumab (koji se prodaje kao Keitruda) prvobitno razvijen za lečenje uznapredovalog melanoma, od tada je odobren za lečenje raznih vrsta raka. Ovo ispitivanje će odgovoriti na važna pitanja o upotrebi adjuvansa pembrolizumaba za pacijente sa visokorizičnim trostruko negativnim karcinomom dojke. Studija Keinote 522 pružila je važne informacije o upotrebi neoadjuvantnog pembrolizumaba za ove pacijente, ali je ostavila i mnoga pitanja o dužini lečenja i ulozi ovog leka u postoperativnom prostoru. Ova studija će baciti važno svetlo na ova pitanja kao vodič za napredovanje.
Dženifer Liton je potpredsednica kliničkih istraživanja i
profesor na odeljenju za medicinsku onkologiju dojke, MD Anderson Cancer Center.
Lečenje COVID-19
Edvard Mils: Ispitivanje ZAJEDNO bilo je revolucionarno, jer je procenilo devet različitih intervencija u 2021. i uspelo da odustane od njih šest veoma rano zbog nedostatka efikasnosti, čime se uštedi vreme i novac. Ono što je najvažnije, i zbog čega sam najviše uzbuđen, ZAJEDNO je prvo ispitivanje koje pokazuje da jeftin lek, fluvoksamin, može sprečiti hospitalizaciju zbog COVID-19. Sada prelazimo na kombinacije lekova i mislim da je tu budućnost lečenja COVID-19. U narednoj godini trebalo bi da naučimo o efikasnosti nekoliko kombinacija, uključujući fluvoksamin ili fluoksetin plus inhalacioni steroid, kao i fluvoksamin plus antivirusni molnupiravir direktnog dejstva.
