Karcinoidni tumori su najrazhčitiji i najčešći gastrointestinalni endokrini tumori, i oni obuhvataju oko 55% ovih neoplazmi. Naziv karcinoid ovi tumori su dobili zbog sporog rasta i homogenog izgleda tumorskih ćelija, što je ranije ispitivače navelo da potcene njihov mahgni potencijal.
Karcinoidni tumori su najrazhčitiji i najčešći gastrointestinalni endokrini tumori, i oni obuhvataju oko 55% ovih neoplazmi.
Naziv karcinoid ovi tumori su dobili zbog sporog rasta i homogenog izgleda tumorskih ćelija, što je ranije ispitivače navelo da potcene njihov mahgni potencijal. Oni su mirnog toka i interval između početka simptoma i dijagnoze je oko 4,5 godine. Karcinoidni tumori potiču iz neuroendokrinih ćehja čitavog tela ali su najčešći iz gastrointestinalnog trakta, pankreasa i bronhija.
U 90% slučaj eva ovi tumori potiču iz enterohromafmih, ili Kulchitsky ćelija unutar gastrointestinalnog trakta. Tumor se može naći bilo gde od želuca do rektuma ah najčešće je lokahzovan u apendiksu, ileumu i rektumu. Tumori apendiksa javljaju se kod polovine svih obolelih od karcinoidnih tumora i slučajno se otkrivaju .u 0,3-0,7% rutinskih apendektomija.
Obično su mali, solitami i benigni. Kolorektalni karcinoidi imaju sličan benigni tok i najčešće ne daju simptome. Nasuprot tome, karcinoidi tankog creva ih bronhija imaju mnogo mahgniji tok. Kod prvih su uobičajeni simptomi lokalne transmuralne invazije, rane metastaze u jetri i hmfnim žlezdama i simptomi hipersekrecije hormona. Karcinoidni tumori retko se mogu naći lokahzovani na timusu, ezofagusu, žučnom stablu, Mekelovom (Meckel) divertikulumu, dojci i jajniku. Nisu jasni faktori rizika za ove tumore, mada se zna da je incidenca karcinoida želuca povećana u pacijenata sa pemicioznom anemijom, ahlorhidrijom i Hašimoto (Hashimoto) tireoiditisom. Karcinoidi bronha, želuca i duodenuma mogu biti udruženi sa MEN 1.
Rizik metastatskog širenja je zavistan od veličine tumora. Metastaze se nalaze u manje od 2% tumora manjih od 1 cm, a u skoro 100% tumora većih od 2 cm. Osim u jetri i limfhim čvorovima metastaze karcinoida se mogu javiti u kostima, a ređe u srcu, dojkama ili oku.
Karcinoidni tumor – Sindromi
Karcinoidni tumori stvaraju i luče mnogobrojne amine i peptidne hormone, u koje spadaju: serotonin, histamin, kateholamini, bradikinin, tahikinin, enkefalini, endorfini, vazoproesin, gastrin, adrenokortikotropin i prostaglandini. Pojedini luče somatostatin, neurotenzin, supstancu P, neurokinin A i motilin. Povišeni cirkulišući nivoi ovih supstanci utiču na neke od patofizioloških promena u karcinoidnom sindromu, dok relativno učešće svakog od njih ostaje da bude identifikovano.
Serotonin {5-Hydroxytryptamin, 5-HT) predstavlja najčešći produkt sekrecije karcinoidnih tumora. Ovi tumori sintetišuserotonin enzimskom transformacijom cirkulišućeg triptofana. Normalno se 99% triptofana unetog hranom iskorišćava za sintezu proteina i nijacina. Kod bolesnika sa karcinoidnim tumorom više od 50% unetog triptofana, koristi se za stvaranje serotonina. Serotonin se može razgraditi u samom tumora ili u cirkulaciji do 5-Hydroxyindol sirćetne kiseline (5-HIAA), koja se izlučuje preko mokraće.
Manifestacije karcinoidnog sindroma uključuju klasičnu trijadu koja se sastoji od povremenog crvenila lica (flešing), proliva i valvulame srčane mane, ne tako često od teleangiektazija, napada gušenja (vizinga) i povremenih padova krvnog pritiska. Flešing, koji je prisutan u 85% pacijenata sa karcinoidriim sindromom, može se videti i u brojnim dragim situacijama, uključujući menopauzu, autonomnu nervnu distoniju, pijano stanje, proces ,,skidanja“ sa droge, feohromocitom, medulami karcinom štitaste žlezde, VIM-om i mastocitozu.
Zna se da oko 5% pacijenata koji dođu na pregled zbog napada crvenila lica, ima karcinoidni sindrom. U toku akutnog napada crverđla lica sistolni krvni pritisak tipično pada za oko 20-30 mm Hg. U početku bolesti simptomi se obično j avljaju u epizodama i mogu biti provocirani stresom, kateholaminima, uzimanjem hrane i alkoholnih pića. Flešing nastao od bronhijalnog karcinoida može biti produžen (satima ili danima), udražen sa stalnim plakanjem (lučenjem suza), izlučivanjem pljuvačke i otokom lica.
Dijareja se razvija zbog nekoliko faktora: zbog hipersekrecije i hipermotiliteta creva, delimične mehaničke opstrukcije izazvane rastom samog tumora i okolnom fibrozom i mezenterične vaskulame insuficijencije, nastale zbog lokalne fibroze. Endokardijalna fibroza izaziva valvulamu bolest srca i najčešće zahvata proksimalnu stranu srčanih zalistaka desnog srca, dovodeći do trikuspidalne insuficijencije i pulmonalne stenoze. Valvulama mana levog srca može da se stvori u slučaju bronhijalnog karcinoida, najverovatnije zato što venska krv iz ovih tumora prolazi direktno u plućne vene, izbegavajući inaktivaciju hormonskih medijatora u plućima.
Visoki nivoi cirkušućeg serotonina su odgovomi za razvoj dijareje u većini slučajeva sa karcinoidnim sindromom. Serotonin izaziva intestinalnu sekreciju, inhibiše intestinalnu apsorpciju i stimuliše intestinalnu pokretljivost. Takode deluje stimulativno na rast fibroblasta i stvaranje vezivnog tkiva i u trbušnim organima i na srcu. Proteinska neuhranjenost i blaga pelagra mogu se javiti kao posledica konverzije triptofana u serotonin umesto u amino-kisehne i nijacin. Ekstremno izlučivanje serotonina samo za sebe nije odgovomo za kožne flešinge. U to su uključeni mnogobrojni dragi monoamini i peptidi koji izazivaju vazomotome promene.
U oko 5% pacijenata sa karcinoidnim tumorima nalazi se jedan ili više simptoma karcinoidnog sindroma. 30-60% karcinoida tankog creva udruženi su sa karcinoidnim sindromom, 3,3% karcinoida bronha, 1% karcinoida apendiksa i praktično ni jedan rektalni karcinoid.
U pacijenata sa intestinalnim karcinoidima, humoralni simptomi razvijaju se samo u slučaju prisutnih metastaza u jetri. Bronhijalni i drugi ekstraintestinalni karcinoidni tumori čija se produkcijane „očisti“ odmah u jetri, mogu izazvati karcinoidni sindrom i ako nema metastaza.
Gastrointestinalni karcinoidi često izazivaju abdominalni bol, krvarenje ih intestinalnu opstrukciju (lokalni efekti).
Dijagnoza
Dijagnoza karcinoidnog tumora bazira se na prisustvu kliničkih znakova i simptoma. Pacijenti bez karcinoidnog sindroma obično imaju tegobe izazvane samo lokalnim promenama koje izaziva tumor, npr. bol u trbuhu, krvarenje iz digestivnog sistema, intestinalnu ili bilijamu opstrukciju itd. U dijagnozi nefunkcionalnih tumora potrebno je koristiti vizualne metode pregleda, kakve su rendgenske ih CT studije, ultrasonografija i obavezna pasaža tankog creva, uz eventualno direktno ubacivanje radiografskog materijala u tanko crevo (enterokliza).
U slučaju karcinodnog sindroma dijagnoza se postavlja na osnovu povišenih vrednosti serotonina u plazmi i u trombocitima i na osnovu povišene vrednosti 5-HIAA u urinu. Približno 75%bolesnikasakarcinoidnim sindromom izlučuje više od 80 mikromol/d 5-HIAAputemurina. Specifičnost ovogtesta približava se 100%, posle izbacivanja iz ishrane supstanci za koje se zna da podižu nivo 5-HIAA, kakve su banane, ananas, orasi, kivi, šljive, avokado, a od lekova acetaminofen. Nasuprot tome, uzimanje aspirina i levedope može izazvati lažno snižen nivo 5-HIAA.
U nekih pacijenata sa karcinoidnim sindromom i normalnim nivoom 5-HIAA u urinu povišen nivo plazmatskog ili trombocitnog serotonina potvrđuje dijagnozu.
U bolesnika u kojih karcinoidni tumor ih njegove metastaze ne mogu biti otkriveni savremenim vizualnim metodama pregleda, preporučuje se scintigrafska vizualizacija sa radioobeleženim metajodbenzil guanidineom (TVDOBG) ih octreotidom. MIBG se koncentriše u neuroendokrinim ćelijama i skuplja u mnogim karcinoidnim tumorima, a octreotide se vezuju za somatostatinske receptore, koji se nalaze u velikom broju u mnogim od ovih tumora.
Terapija
Efikasno lečenje karcinoidnog sindroma uključuje više pristupa. Blage dijareje mogu se lečiti hipomotihtetnim lekovima kakvi su loperamid ili difenoksilat/atropin. U bolesnika koji su imali prethodnu resekciju ileuma, treba ordinirati holestiramin, jer je dijareja često posledica loše apsorpcije žučnih soli. Kombinacija terapije H-1 i H-2 receptor blokatorima (difenhidramin i ranitidin npr.) može dovesti do smanjenja flešinga, kao i phenoxybenzamine, inhibicijom oslobađanja bradikinina.
Bronhodilatatori i glikokortikosteroidi su neophodni u terapiji gušenja i vizinga, najčešće udruženih sa karcinoidnim tumorom bronha. Antagonisti serotonina, cyproheptadine i metylsergide, koriste se za sprečavanje proliva. Međutim, jedini veoma potentan inhibitor hormonske sekrecije karcinoidnih tumora jeste octreotide, koji dovodi do veoma efikasne kontrole dijareja, kožnih flešinga i gušenja, u više od 70% slučajeva, a može se upotrebiti veoma efikasno i u akutnim napadima. On istovremeno štiti i od mezenterične i endokardne fibroze, mada se ne zna kako.
Već ustanovljena valvulama bolest srca ne može se izlečiti nijednom formom medikalne terapije.
Hirurška resekcija je terapija izbora za male karcinoidne tumore, manje od 2 cm, koji nisu dali metastaze, ili za one tumore kod kojih može hirurški da se ukloni pojedinačna metastaza, npr. u jetri. Međutim, većina pacijenata sa karcinoidnim sindromom ima ozbiljnu metastatsku bolest.
Nažalost, karcinoidni tumori su uopšte uzev radiorezistentni i slabo reaguju na hemoterapiju. U terapiji ove bolesti procenjivano je više terapijskih protokola. Različite kombinacije streptozocinea, fluorouracila, cyclophosfamida i doxorubicina, dovode do objektivnog poboljšanja u jedne trećine bolesnika sa metastazama. Leukocitni interferon pokazuje uspeh u oko 20% slučajeva, dok su efekti u produžavanju života u svim ovim slučajevima minimalni. ,
Prognoza karcinoidnog tumora zavisi od lokahzacije i stadijuma bolesti u vreme postavljanja dijagnoze. Karcinoidi apendiksa i rektuma retko ugrožavaju život.
Za druge gastrointestinalne karcinoide petogodišnje preživljavanje je oko 95% kada je bolest lokalizovana, 65% kada postoji zahvaćenost limfnih žlezda, a 18% kada postoje metastaze u jetri. Prosečno preživljavanje je dve i po godine od pojave prvih flešinga. Prognoza je obmuto proporcionalna vrednostima uri 5-HIAA.