Postoji šest hipofiznih hormona, od kojih četiri deluju na perifeme ciljne žlezde, dok ostala dva deluju primamo na ciljna tkiva. Svaki od ovih hormona je kontrolisan supstancijom koja se stvara u hipotalamusu i oslobada u portni venski sistem.
Postoji šest hipofiznih hormona, od kojih četiri deluju na perifeme ciljne žlezde, dok ostala dva deluju primamo na ciljna tkiva. Svaki od ovih hormona je kontrolisan supstancijom koja se stvara u hipotalamusu i oslobada u portni venski sistem. Ove supstancije se nazivaju oslobađajući ili inhibišući hormoni ili faktori i one dovode do stimulacije iii inhibicije lučenja pojedinih hormona iz prednj eg režnj a hipofize. Termin oslobađajući faktor se koristi za hipotalamusne supstancije nepoznate hemijske strukture, dok se supstancije sa ustanovljenim hemijskim identitetom nazivaju oslobađajući hormoni. Hemijska stmktura svih klasičnih oslobađajućih faktora je poznata. Svi su oni peptidi, osim dopamina koji je glavni inhibitomi faktor za oslobađanje prolaktina (PIF engl.: Prolactin Inhibiting Factor). Način biosinteze je ustanovljen za svaki od navedenih peptida, i svi su dostupni kako za ispitivanja u humanoj medicini, tako i za kliničku upotrebu. Sekrecija oslobađajućih hormona je regulisana lokalnim neurotransmiterima i neuropeptidima koji interreaguju sa efektima cirkulišućih hormona, kao što su glikokortikoidi, polni steroidi i tireoidni hormoni. Pored navedene povratne sprege postoji i kratka povratna sprega (koju ostvaruju hormoni prednjeg režnja hipofize) i ultrakratka povratna sprega (koju ostvaruju sami hipotalamusni hormoni).
Jedini izuzetak od ovog uobičajenog načina kontrole hormona prednj eg režnj a hipofize jeste lučenje prolaktina, koje je pod inhibitomom kontrolom iz hipotalamusa, a ostvaruje se preko dopamina. Prekid hipofizne peteljke je praćen redukcijom oslobađanja hormona rastenja, LH, FSH, TSH i ACTH iz prednjeg režnja hipofize, što potvrđuje da je za lučenje ovih hormona neophodan stimulišući uticaj iz hipotalamusa. Nasuprot tome, nivo prolaktina raste posle preseka peteljke, što ukazuje dapostoji normalan tonični inhibitorni hipotalamusni uticaj na sekreciju prolaktina. Naglo povećanje prolaktina posle preseka peteljke ukazuj e da nj en presek ne dovodi do destrukcije hipofize. Ako presek peteljke nije suviše visoko, ADH i oksitocin nastavljaju da se luče iz aksona koji se završavaju u eminenciji medijani hipotalamusa. Uldanjanje hipotalamusa dovodi do povećanja prolaktina i smanjenja preostalih hormona hipofize (hormona rastenja, FSH, LH, TSH, ACTH, ADH i oksitocina). Pored regulacije oslobađanja hormona iz adenohipofize, hipotalamusni hormoni regulišu diferencijaciju hipofiznih ćelija; proliferaciju i sintezu hormona.
Funlccija hipotalamusa je kontrolisana različitim stimulusima nervne, metaboličke, fizičke ili hormonske prirode. Za svaki hipofizni kontrolni sistem, postoji hormonska povratna sprega koja deluje na hipofizu i na hipotalamus. Većina honnonskih sistema čini deo povratne sprege u kojoj kontiolisana promenljiva (obično je to koncentracija hormona u cirkulaciji ili neki efekat hormona) određuje brzinu sekrecije hormona. Ovi sistemi generalno fiinkcionišu kao negativne povratne sprege, ali postoje i pozitivne povratne sprege. Sve negativne i pozitivne povratne sprege u koje je hipofiza uključena imaju nervne signale koji ili menjaju tačku ravnoteže povratne sprege ili uvode otvoreni deo sprege za kontrolu. Posebnu ulogu u kontroli hipotalamusa ima negativna povratna sprega hormona stvorenih u perifemim ciljnim žlezdama (štitastoj žlezdi, kori nadbubrežne žlezde, polnim žlezdama).
Gotovo sve organizovane funkcije žive jedinke su podložne periodičnim ili cikIičnim promenama, od kojih su mnoge pod uticajem nervnog sistema. Mnogi endogeni ritmovi imaju period od 24 časa i stoga se nazivaju cirkadijalni ritmovi. Ritam koji se javlja češće od jednog dnevno naziva se ultradijalni ritam. Cirkadijalni ritam je karakterističan za većinu endokrinih fiinkcija. Tako recimo, uzevši u obzir hipofizu, hormon rastenja i prolaktin imaju maksimalnu sekreciju posle odlaska osobe na spavanje, kortizol ima maksimum lučenja između 2 i 4 sata ujutru, TSH sekrecija je najniža ujutru između 9 i 12, a maksimalna između 20 i 24 sata. U adolescenata u razvoju sekrecija gonadotropina je maksimalna noću. Ultradijalni ritam (sa određenim karakteristilcama frekvencije i amplitude) je karakterističan za gonadotropine, prolaktin, hormon rastenja i ACTH. Praktično posmatrano, važno je poznavati ove ritmove: da bi bila adekvatna procena endokrine funkcije, mora se uzeti u obzir promenljivost koncentracija hormona u krvi. Adekvatno uzet uzorak, u različito doba dana ili noći, može da bude koristan
dinamički indikator hipotalamo-hipofizne funkcije. Mozak reguliše sve endokrine ritmove. Nervna struktura odgovoma za nastajanje cirkadijalnih ritmova jeste suprahijazmadski nukleus, pama struktura smeštena u prednjem hipotalamusu, koja prima brojne signale iz različitih delova mozga i retine.
Nasuprot prednjem režnju hipofize, koji embriološki vodi poreklo iz Rathkeovog špaga, zadnji režanj hipofize nastaje kao produžetak treće moždane komore i uglavnom predstavlja mesto gde se hormoni deponuju. Antidiuretični hormon (ADH) i oksitocin (oba nonapeptidi) sintetišu se u supraoptičkim i paraventrikulamim jedrima u prednj em hipotalamusu.
Zahvaljujući otkriću strukture hipotalamusnih hormona omogućena je njihova sinteza, kao i sinteza njihovih agonista i analoga antagonista, tako da se danas pojedini hipotalamusni hormoni sve više koriste kako u dijagnostičke talco i u terapijske svrhe (oslobađajući hormon za gonadotropine (LHRH), oslobađajući hormon za ACTH (CRH), oslobađajući hormon za hormon rastenj a (GHRH), oslobađajući hormon za TSH (TRII), vazopresin, analog somatostatina i dr.).
TRH je hipotalamusni tripeptid (pyroGlu-His-Pro-NH2) koji stimuliše lučenje TSH iz prednjeg režnja hipofize. TRH je otkriven 1969. godine i bio j e prvi hipotalamusni hormon čija je struktura bemijski utvrđena. TSH stimuliše štitastu žlezdu da stvara tireoidne hormone, tiroksin (T4) i trijodotironin (T3). Ova dva hormona štitaste žlezde, preko negativne povratne sprege, ispoljavaju inhibitomo delovanje na dalje lučenje TRH i TSH. TRH je snažan stimulator lučenjaprolaktina (PRF engl.: Prolactin Releasing Factor). TRH ostvaraje stimulatomi efekat na lučenje TSH vezivanjem za specifične receptore na plazma membrani hipofiznih ćelija. Pored hipotalamusa, TRH se može naći još i u kori velikog mozga, cirkumventrikulamim stmkturama, neurohipofizi, pinealnoj žlezdi, kičmenoj moždini, ostrvcima pankreasa i u raznim delovima gastrointestinalnog sistema, gde ostvamje neurotransmitersku ili neuromodulatomu funkciju.
LHRH je hipotalamusni dekapeptid koji stimuliše izlučivanje LH i FSH iz hipofize. LHRH deluje na hipofizu tako što se vezuje za receptore na površini gonadotropnih ćelija što dovodi do povećanja intraćelijskog slobodnog jona kalcijuma, hidrolize inozitol fosfata i fosforilizacije protein-kinaze-C. LHRH dovodi u gonadotropnim ćelijama hipofize do povećanog oslobađanja i povećane sinteze gonadotropina. LH i FSH mogu biti sekretovani nezavisno jedan od drugog, iako imaju zajednički oslobađajući hormon, stoga što njihovo lučenje zavisi od međusobnog uticaja povratne sprege polnih steroida i inhibina na hipofizu. Na taj način se modulira odgovor na oslobađajući hormon LHRH. LHRH se sekretuje na pulsatilni način iz hipotalamusa, dovodeći takođe do pulseva u sekreciji gonadotropina (FSH i LH). Karakteristike sekrecije LHRH su od kritične važnosti za patogenezu i lečenje nekih bolesti. Tako na primer, u izvesnim tipovima hipogonadotropnog hipogonadizma pulsatilna primena LHRH uz pomoć samonoseće pumpe može da ostvari terapijski efekat. Obmuto, kontinuirana primena LHRH dovodi do nishodne regulacije receptora na gonadotropnim ćelijama u prednjem režnju hipofize i paradoksalnog inhibisanja sekrecije gonadotropina, što se koristi u lečenju hormon-zavisnih tumora prostate, karcinoma dojke ili kao primenom dugo delujućih analoga LHRH. Pored polnih steroida na karakteristike pulsatilnog lučenja LH utiču još i endogeni opijati. Primena opijatnog antagoniste, naloksona, povećava frekvenciju lučenja LH u bolesnika sa hipotalamusnom amenorejom.
Kontrolu lučenj a hormona rastenja ostvamju dva polipeptida: GHRHoslobađajući hormon za hormon rastenja i somatostatin (GHRIH) inhibišući hormon za hormon rastenja. GHRH cirkuliše u vidu dve različite forme polipeptida sa 40 ili 44 amino-kiseline. GHRH ostvamje svoje delovanje na somatotrope tako što se vezuje za receptore na membrani ćelije i stimuliše sekreciju hormona rastenja.
Somatostatin je tetradekapeptid koji pored delovanja na inhibiciju lučenja hormona rastenja ima i mnoga druga delovanja. Poput dmgih hipotalamusnih hormona, somatostatin ostvamje svoje delovanje tako što se vezuje za receptorenapovršini ćelija. Ovo vezivanjezareceptore dovodi do aktivacije guanin vezujućih proteina, usled čega se snižava cAMP i ćelijskalconcentracija slobodnogjona Ca. Pulsatilno lečenje hormona rastenja, iz somatrofa u prednjem režnju hipofize, izgleda da nastaje stimulacijom GHRH i gubitkom inhibicije somatostatinom. Potencijalne terapijske mogućnosti somatostatina dovele su do sinteze analoga, koji su otpomi na degradaciju i imaju duže delovanje od nekoliko minuta, koliko ima nativni peptid. Jedan od analoga oktreotid, koristi se u terapiji bolesnika sa akromegalijom; karcinoidom, VIPOM-om (pankreasna kolera, Werner-Morrison syndrom); glukagonom; insulinomom.
Prolaktin je jedini hormon prednjeg režnja hipofize koji je, za razliku od ostalih hormona, pod predominantnom inhibitornom kontrolom iz hipotalamusa. U odsustvu uticaja iz hipotalamusa, sekrecijaprolaktina je povišena. Inhibitomi faktor za lučenje prolaktina (PIF ~ engl.: Prolactin Inhibiting Factor)]e dopamin koji se sekretuje iz hipotalamusa u portni sistem. Oštećenje hipofizne peteljke dovodi do prekida mhibitome kontrole prolaktina i nj egovog povećanj a, za razliku od ostalih hormona prednjeg režnja hipofize koji se ne sekretuju ako nemaju stimulišući uticaj iz hipotalamusa. Primena TRH ili VIP-& (vazoaktivnog intestinalnog polipeptida) dovodi do povećanja prolaktina, što ih svrstava u supstancije sa PRF aktivnošću (PRF engl.: Prolactin Releasing Factor Oslobađajući falctor za prolaktin), ali njihova fiziološka uloga u kontroli sekrecije prolaktina još uvek je nepoznata.
CRH je hipotalamusni polipeptid sastavIjen od 41 amino-kiseline, koji kontroliše lučenje ACTH iz prednjeg režnja hipofize. CRH deluje na kortikotrofe tako što se vezuje za specifične receptore na površini ćehje i stimuliše oslobađanje hormona samo u prisustvu jona Ca2+. Koncentracija cAMP je u tkivu povećana proporcionalno biološkom efektu CRH. U hipotalamusu se pored CRH stvara i arginin vazopresin (AVP) koji deluje sinergistički sa CRH na lučenje ACTH.