Prva saznanja o postojanju nadbubrežnih žlezdi datiraju od 1714. godine I vezana su za feohromocitom i otkriće sekrecije kateholamina u meduli nadbubrega, tlok pravi interes za steroide nadbubrega počinj e od Thomasa Addisona 1849. godine.
Nadbubrežne žlezde su smeštene ekstraperitonealno na gomjim polovima bubrega, douglastog su izgleda, pojedinačne, najveće dužine 4-6 cm, širine 2 cm i težine oko 4 grama.
Anatomlja. — Prva saznanja o postojanju nadbubrežnih žlezdi datiraju od 1714. godine I vezana su za feohromocitom i otkriće sekrecije kateholamina u meduli nadbubrega, tlok pravi interes za steroide nadbubrega počinj e od Thomasa Addisona 1849. godine.
Nadbubrežne žlezde su smeštene ekstraperitonealno na gomjim polovima bubrega, douglastog su izgleda, pojedinačne, najveće dužine 4-6 cm, širine 2 cm i težine oko 4 grama. Sastoje se od kore koja je mezodermalnog porekla i medule koja je ektodermalnog porekla. Pored ove embriološke razlike postoji jasna struktuma i fiinkciona razlika između kore i medule, a njihova povezanost opravdana regulatomim mehanizmima, naročito u stanjima stresa.
Kora nadbubrežnih žlezdi se histološki sastoji iz zone glomeruloze (spolja), zone fasciculate (srednji deo) i zone reticularis (unutra uz medulu nadbubrega). Iako ove tri zone skupa čine korteks nadbubrega, one se međusobno bitno razlikuju kako u morfološkom tako i u sekretemom i regulatornom smislu. Tako, u zoni glomerulozi je dominantna sinteza i sekrecija mineralokortikoida koju reguliše renin-angiotenzinski sistem, dok adrenokortikotropni hormon (ACIH) kontroliše stvaranje i lučenje glikokortikosteroida (zona fasciculata), androgena (zona reticularis), i u manjoj meri mineralokortikosteroida. Bogata arterijskamreža snabdeva se iz aorte a samo jedna vena iz svake žlezde uliva se u venu cavu.
Fiziologija. Kora nadbubrega luči mnogobrojne steroide među kojima su glavni: kortizol, aldosteron i androgeni, koji se sinietišu u različitim zonama u zavisnosti od cir/imskih kapaciteta u mitoliodrijama i endoplazmatskom retikulumu ćelijskih struktur;1 Steroidi su perhidrociklofenantrenske strukture sastavljeni od četiri spojena prstena od kojih tri imaju 6 atoma ugljenika, a jedan pet. Postoje četiri glavne grupe koje su izdvojene prema broju uglj enikovih atoma.
– C27 grupa su holestani što uključuje i holesterol,
– C21 grupu čini progesteron, hormoni trudnoće i ciklične reproduktivne funkcije, na/ivaju se svi steroidima što pre svega obuhvata mineralokortikoide i glikokortikoide,
– C19 steroid je androstan što uključuje androgene od kojih se najviše stvara androstcnedion, a zatim DHEA (dehidroepiandrosteron) i njegov sulfat DHEAS,
– C18 steroidi su estran koji je estrogen i koji se malo luči u nadbubregu.
Stvaranje steroida počinje od holesterola (šcma 1) u svim zonama kore nadbubrega. Mnogobrojni enzimi su uključeni u sintezu stcroida kao što su hidroksimetilglutaril koenzim A (HMGCoA) reduktaza, hidroksilazc, dehidrogenaze i posebno p-450 hidroksilaze kojih ima 5, a četiri su u ćelijama nadbubrega za sintezu steroida. Tako, P-450 (CVPllA) katalizuje holesterolsku hidroksilaciju na C22 i C20. P-450 ll-beta-18 (11-beta hidroksilaza, CYP11B1 se nalazi u zoni fascikulata i retikularis i katalizuje 11 -beta i 18-hidroksilaciju. U aldosteronskoj sintezi katalizuje reakciju izoenzim aldosteron sintaza (P-450 17-alfa) (CYP11BB2). P-450 21 (CYP21) katalizuje 21-hidroksilaciju, dok P-450 17-alfa (CYP17) katalizuje 17- alfa hidroksilaciju i liaza reakcije koje stvaraju C19 steroide iz 17-alfa hidroksi prekursora C21. Ćelije svih zona u svojim mitohondrijama poseduju familiju citohromskih P-450 oksigenaza za 11-B-hidroksilaciju, i 18- hidroksilaciju i oksigenaciju. Iako je danas dosta poznato o regulatomim enzimima u biosintezi kortikosteroida ostaje još dosta neispitanih delova. Upoznavanje sa lokacijama enzimskih delovanja je veoma važno za klinička stanja kada je potrebno sintezu određenih steroida blokirati.
Regulacija sekrecije kortikosteroida, razlikuje se za pojedine steroide. Glikokortikosteroidi, androgeni i samo delimično (25-30%) aldosteron se sintetišu i sekretuju pod dejstvom ACTH. Kada je povećano lučenje ACTH i to dugotrajno dolazi do uvećanja nadbubrega i povećanja lučenja ovih hormona i obmuto. Negativna povratna sprega postoji između ACTH i kortizola. Pored nje postoji i neuroendokrina kontrola ACTH (videti poglavlje neuroendokrinologije).
Mineralokorti-kosteroidi i to aldosteron regulišu reapsorbciju natrijuma u distalnom tubulu i sabimim kanalićima bubrega čime imaju ključnu ulogu u održavanju homeostaze natrijuma, kalijuma, krvnog pritiska i intravaskulamog volumena, i regulisani su remn-angiotenzinskim sistemom, koncentracijama kalijuma i natrijuma i samo delimično adrenokortikotropnim hormonom. Ova regulacija je veoma kompleksna i podložna je mnogobrojnim uticajima u raznim bolestima i stanjima (hipovolemija, edemi i sl.). U osnovi razumevanja regulacije aldosteronske sekrecije je pad koncentracije natrijuma u plazmi koji pokreće sistemski i lokalni renin-angiotenzinski sistem. Promena koncentracija kalijuma nema direktan uticaj već samo povećava osetljivost angiotenzinskih receptora za delovanje angiotenzina II. Uloga atrijalnog natriureznog hormona je inhibišuća za sintezu i sekreciju aldosterona i ona se odvija takođe preko renin-angiotenzina. Uloga drugih stimulišućih (serotonin, alfa MSH,VIP, kateholamini acetiUiolinin, oksitocin, neuropeptidi i prostaglandin E) i inhibišućih ( somatostatin i dopamin) nije dovoljno poznata.
Sinteza i sekrecija androgena tokom detinjstva se postepeno uvećava i dostiže maksimum u pubertetu, u vreme adrenarhe. Ovi hormoni ostaju na tom nivou do 40-50 godina, a onda počinju da opadaju, period adrenopauze. Mehanizam regulacije androgena nije sasvimjasan do danas. ACTHje sigumo važan regulator sinteze i sekrecije ovih hormona, međutim u periodu adrenarhe skok androgena ne prati porast kortizola pa se pretpostavlja da postoji specifični nadbubrežni androgen stimulišući peptid, a kandidati za njega suprolaktinjedannovihipofiznipeptid (joining peptid) u perkursoru ACTH.
Adrenalektomija je inkopatibilna sa životom i to pre svega zbog gubitka mineralokortikoidnih hormona. Uklanjanje medule ne dovodi do nikakvih ozbiljnihporemećaja, ali nedostatak mineralokortikoida aldosterona i glikokortikoida kortizola iz kore nadbubrega dovodi do pada pritiska, volemije, hiperkalemije, smanjenog rada srca, gubitka glikogena iz jetre i srca i nemogućnosti da se organizam suprotstavi fizičkom stresu.
Kortikosteroidi ostvaruju svoje < lo jstvo preko specifičnih receptora, zamineralokortikoide su to tip I receptora a za glikokortikoide tip II. Najviše tip I receptora ima u bubregu. Iako su genomski specifični i sclektivni receptori za određene steroide može se pretpostaviti da glikokortikoidi kojih ima 100 puta više od aldosterona u cirkulaciji ostvare mineralokortikoidno delovanjc prcko tipa I receptora. Međutim, to se ipak ne događajer postoje lokalni enzimski kapaciteti (11-beta hidroksisteroidna dehidmgcnnza) koji inaktivišu kortizol i tako sprečavaju njegovo mineralokortikoidno delovanjc pre svega u bubregu ali i u drugim tkivima. Pokazano je dapostoje nezasićeni tip I reccptora u hipokampusu mozga i u srcu preko koji.’i kortizol ostvaruje svoje delovanje.
Sekretovani kortizolzavi’šni glikokortikoid u sintezi steroida se oslobađa u cirkulaciju gde se uglavnom vezuje za globuline (kortikotropni vezujući globulin CBG), a manje za albumine dok samo oko 10% kortizola ostaje slobodan. Aldosteron nema sposobnost vezivanja za belančevine plazmc I,; uglavnom cirkulišekao slobodan. Inaktivišu se i razgrađuju pretežno u jetri gde se konjuguju sa glukuronidom i sulfatom i kao lakavi izlučuju se mokraćom. Jednim delom se kortizol insktiviše i u bubregu, što je posebno značajnojer se time sprečava mineralokortikoidno dejstvo kortizola (pretvara se aktivni kortizol u neaktivni kortizon). SHčno kortioiu i androgeni i aldosteron se transportuju j inaktivišu i konjugovani izlućuju bubregom.
(i I i kokortikosteroidi inhibišu DNK sintezll a u nekim tkivima inhibišu i RNK čime sc smanjuje sinteza proteina i ubrzava protcinski katabolizam što ima za posledicu raztiradiiju mišića, vezivnog, koštanog i limfnoo tkiva. U jetri povećavajuproces glikoncogeneze. U masnom tkivu stimulišu lipolizu, a smanjuju iskorišćavanje glikoze u mišićnoj i masnoj ćeliji. Glikokortikoidi su katabolični hormoni i imaju suprotna dejstva alavnom anaboličnom hormonu insulinu. Kada je njihova koncentracija visoka ih kada se daju farmakološke doze ovih hormona dolazi do zaustavljanja rasta dece. Kortizol jc antiinflamatomi i imunosupresivni homion smanjujući koncentracije lokalnih medijatora zapaljenja, inhibišući stvaranje citokina (interferona gama, interleukina 2,3 i 6 T-ćelija). Imaju uticaj na druge hormone i hipolizno-endokrino-žlezdane osovine kao i na mnogc organe i sisteme kako u fiziološkim uslovima, tako i u patološkim stanjima i pri njihovoj terapijskoj primeni.
Povratna sprega u regulaciji hipotalamo-hipofizno nadbubrežne žlezde se dešava na tri nivoa. Brza povratna sprega (manje od 10 minuia) je u hipotalamusu i ide preko negenomske akcije dejstvom glikokortikoida na ćclijsku membranu. Druge dve faze (druga i trcća) su takođe brza i odložena inhibicija i odigrava se preko glikokortikoidnih reccptora (t:p II) u hipofizi, hipotalamusu i hipokampusu. Druga faza ili rana u usporenom dejstvu na povratnu spregu predstavlja inhibiciju sinteze i oslobađanja CRH i ACTH preko smanjenja procesovanja transplacije.U ovomprocesuje mogućeućešće lipocotina 1. Poslednj a faza (treća) j e odložena inhibicija za koju je potrebno da koncentracije kortizola budu visoke duže od 24 h i tada se inhibicija CRH i ACTH održava dugo, nekada i pri prestanku dejstva visokih koncentracija glikokortikoida sa potencijalno katastrofičnim posledicama. U ovoj fazi dolazi do supresije genske ekspresije i pada sinteze u hipotalamusu i hipofizi.
Nadbubrezi su glavni izvor androgena u žena, a vrlo malo oslobađaju estrogene i progesteron. Nadbubrežni androgeni koji sintezom nastaju u zoni retikularis kore nadbubrega i nalaze se u cirkulaciji su: androstenedion, dehidroepiandrosteron (DHEA) i DHEA sulfat (DHEAS). Ovi androgeni su prekursori za perifemu konverziju u aktivne androgene hormone: testosteron i dihidrotestosteron. Manja količina DHEA se perifemo konvertuje u anđrostenedion. Kod muškaraca samo 5% ukupnog testosterona nastaje iz konverzije nadbubrežnog anđrostenediona. Veće oslobađanje androgena iz nadbubrega kod dečaka može dovesti do preranog puberteta dok kod odraslih muškaraca ne daje nikakve promene. Kako je već naglašeno, kod žena ukupna količina androgena u cirkulaciji uglavnom potiče iz nadbubrega tako da patološko povećanje sinteze i sekrecije u bolestima nadbubrega kod žena dovodi do pojave androgenizacije i virilizacije.
Bolesti kore nadbubrežnih žlezda mogu biti posledica poremećaja sinteze steroidnih hormona, kada govorimo o postojanju kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH), hipofunkcije (poznato kao Addisonovabolest) i hipersekrecije steroida kao što je to Cushingov sindrom ili Connova bolest (primarni aldosteronizam). Među ovim bolestima, koje su inače retke u opštoj populaciji, najčešće se lekar sreće sa KAH i to sa diskretnim genetskim poremećajima u sintezi hormona kore nadbubrega koja se danas boljom dijagnostikom sve više otkrivaju i blagovremeno leče.