Kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH) je nasledno oboljenje koje nastaje usled pada enzimske aktivnosti jednog od niza neophodnih enzima u biosintezi steroida u nadbubregu. Način nalseđivanja je autosoman recesivan, a manifestuje se u prenatalnom i postnatalnom periodu života.
Kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH) je nasledno oboljenje koje nastaje usled pada enzimske aktivnosti jednog od niza neophodnih enzima u biosintezi steroida u nadbubregu. Način nalseđivanja je autosoman recesivan, a manifestuje se u prenatalnom i postnatalnom periodu života. Nedostatak ili neaktivacija određenih enzima može poremetiti sintezu steroida i u nadbubrezima i u gonadama što dovodi do kompleksnih i višestrukih kliničkih manifestacija. Mnogobrojni genetski enzimski deficiti dovode do smanj ene sinteze konačnih produkata steroida.To može biti stereidogeni akutni regulatomi protein (StAR) važan u transportu holesterola do mitohondrija, 3-beta izomeraza hidroksilaze potrebna za cepanje holesterolskog lanca, zatim tri hidroksilaze, 17-hidroksilaza za konverziju progesterona u 17-alfa-hidroksipregnenolon, 21 -hidroksilaza koja učestvuje u stvaranju deoksicortikosterona (DOC) iz progesterona i 17-OHP u 11-deoksikortizol. Konačno poslednja hidroksilaza je 11-B-hidroksilaza koja konvertuje DOC u kortikosteron i 11-deoksikortizol u kortizol. Svi ovi enzimi mogu dovesti do KAH pri čemu obe kopije odgovomih gena moraju biti promenjene da bi se poremećaj ispoljio. Danas je primenom savremenih tehnika moguće dokazati enzimske defekte koji se odnose na čitav spektar različitih genetskih defekata u različitim porodicama i to kako postojanje delecije, tako i point mutacije i genske konverzije.Većin;i mutacija dovodi do 21-hidroksilaznog ncdostatka i ona je obično rezultat dalje kombinacije između CYP21 i CYP21P pseudoacna koja inaktiviše gen. Postoje dva 2 L-liidroksilazna gena: CYP21P (pseudown) j CYP 21 koji su locirani na šestom hromozomu. Pseudogen je neaktivan i za nastanak najčešćeg CAH je odgovoran poremećaj CYP21 gena koji kodira za 21-hidrol< silazni enzim. Relativno nova metoda (PCR) niožc brzo simultano da otkrije 10 mutacija u oko 95% pacijenata sa 21 hidroksilaznim deficitom, poremećaju koji daje najčešću formu KAH. Ova tehnika se koristi za dokazivanjc KAH prenatalno (u devetoj nedelji geslacijc). Deficit 11-B-hidroksilaznog enzima (CYP11) je takođe nasledni poremećaj nastao mutncijom na dugom kraku 8 hromozoma.
Nemogućnost sinteze kortizola u 21 -hidroksilaznom nedostatku dovodi do funkcionih i morfoloških promena u kori nadbubrega. Nedostatak kortizola negativnom povratnom spregom na nivou hipotala.musa i hipofize dovodi do povećanog oslobadanja kortikotropnog oslobađajućeg honnona (CRH) i ACTH preko proopiomelanokortina (POMC) koji stimuliše hiperplaziju kore nadbubrcga i sintezu i sekreciju steroida iznad mesta prckida sinteze. Teorijski je ovaj poremećaj Iako prepoznatljiv jer je rezultat smanjcnih j n;i<T(-imilavanja prekursora ili završnih produkata iznad mesta onemogućene sinteze stcroida (videti šemu sinteze steroida). Medud’Tn, u praksi to nije tako, nedostatak aktivacijc enzima ne mora biti kompletan i nefjoslatak nekih enzima sa izmenjenim konccntracijama steroida može biti diskretan i da podseća na mnoga druga stanja, zbog čc!i;i ostaje dugi niz godina nedijagnostikovan kod bolesnika.
Prcko 90% svih KAH se odnosi na nedostatak 21-hidroksilacije neophodne za završnu sintezu glikokortikoida kortizola. Incidcnca je mala, oko 1 na 14 000 za klasičnu formu i 1 na 60 zaheterozigote. Prevaicnca 1CAH je različita kod etničkih grupacija. Nc klasična forma KAH ima veću prevalcncu kod Jevreja i ulstočnoj Evropi. Srbijai Crna (‘iora i Španija su među vodećim. Manjc od 2% populacije su heterozigoti što znači da jedna od dve kopije 21-hidroksilaznog gena je abnormalna, međutim, nema nikakvog ispoljvanja ovog poremećaja ni u kom pogledu i samo je prenaglašen odgovor 17-OI1 progesteronana stimulaciju sa ACTH.
Kod postojanja kompletnog nedostatka P450c21 (oko 2/3 osoba sa homozigotnom genskom delecijom) nema sinteze deoksikortikosterona (DOC) i aldosterona zbog čega novorođenčad gube natrijum i vodu i ukoliko se ne prepozna ovaj najčešći genetski metabolički poremećaj, brzo dolazi do fatalnog ishoda. Danas sa usavršenom prenatalnom dijagnostikom postoji mogućnost otkrivanja 21-liidroksilaznog deficita kod nerođene dece i adekvatnom terapijom sprečavanje postnatalnih komplikacija koje su pored gubitka soli i vode vezane i za fenotipske poremećaje. Kod dečaka se to ne manifestuje fenotipskim promenama na rođenju, međutim kod ženskog pola zbog neaktivisane mKNK za steroidogenezu u ovarijumima normalno nema androgena tokom fetalnog razvoja, papovećanje testosterona iz hiperplastične kore nadbubrega u KAH dovodi do različitog stepena virilizacije spoljnih genitalija-pseudohermafroditizama. Zato se pored naziva KAH za ovaj poremećaj koriste i nazivi: virilizujuća adrenalna hiperplazija i adrenogenitalni sindrom.
Klinička slika. -Može biti veoma različita, od teških i ozbiljnih formi (sa gubitkom soliadrenalnom krizom), pa preko virilizujućeg do neldasične forme KAH.
Klasična forma KAH pripada pedijatriji i danas se prenatalno u najvećem broju slučaja dijagnostikuje i koriguje da ne bi došlo do greške u identifikaciji pola pri rođenju ili fatalnih hipovolemijskih kriza. Ukohko izostane prenatalna dij agnostika ili se ne radi o homozigotima kod kojih se rano postnatalno razvije gubitak soli i vode, mogu nastati zablude u vezi sa određivanjem pola zbog pseuđohermafroditizma devojčica. Ova forma se naziva još i obična virilizijuća KAH.
Ona kod dečaka ne daje nikakve fenotipske promene na rođenju i pojavljuje se tek između 4-7 godine njihovog života sa pojavom prerane pubične i aksilame maljavosti i ubrznim rastom, kada lekar može da pomish da se radi o preranom pubertetu. Razlika između KAH i pubertas precox je u vehčini testisa koji su prepubertalnog volumena kada je u pitanju 21 hidroksilazni deficit. Veći broj osoba ima neklasičnu formu KAH P450c21 koja daje diskretnu kliničku sliku sa hirzutizmom, aknama, menstrualnim poremećajima i sterilitetom. Neklasični
KAH se još naziva i kasna forma KAH. Dijagnostika i lečenje je isto za sve forme. Njihovo razdvajanje je nedefinisano jer se u stvari radi o spektrumu poremećaja u sintezi steroida gde genetska lezija može biti manje ili više izražena.
Incidentalomi nadbubrega su češći u KAH a među svim incidentalomima 60% imapovišene vrednosti 17-OHP.
Dijagnoza i diferencijana dijagnoza. Određivanjem metabolita steroida u urinu nalaze se niski 17-hidroksikortikosteroidi (17-OH) a visoki 17-ketosteroidi (17-KS), Kortizol u plazmi je nizak a ACTH visok. Androgeni u plazmi su visoki (DHEAS, androstenedion, testosteron i 3-alfa-androstenediol glukuronid). Ključno je za dijagnozu odredivanje 17-OH progesterona i odgovor ovog prekursora u sintezi steroida tokom ACTH testa (250 mcg ACTH). U svim formama KAH je 17-OH progesteron visok i prenaglašeno raste u ACTH testu. Dotckcija kod novoronđečeta se izvodi uzim;:ujcnj kapljice krvi na filter papiru i odrcduje 17-OH progesteron. ACTH test se primcnjuje’ kod dece kada je 17-OHP visok, kod adolescenata i odraslih. Uzima se pre ACTH i 60 minuta posle: kortizol, 17-OHP i 17-OH pregnenolon! Potrebno je uvek odrediii i renin u plazmi kao i aldosteron da se vidi dauz poremećaj u sintezi kortizola posuiji i u sintezi mineralokortikoida. Dokazivauje genetskog defekta se izvodi danas brzom metodom PCR amphfikacijom koja nnve da detektuje 10 mutacija u oko 95% slućajcva 21-hidroksilaznog deficita.
Pošto se CAH nasleđuje autosomno recesivno kada u porodici jedno dete ima ovaj enzimski defekt treba očekivati i lcod drugog (šanse su da ima 25% i 50% da je helcrozigotni nosilac gena). Danas se sprovodi prenatalna detekcija u devetoj nedelji trudnoćo (iz horionskih čupica pomoću PCR amplifikacije) i kod ženskog deteta se sprovodi lečenje majke davanjem deksamclazona (0,5-2 mg/dan) od 5-7 nedelje geslacije
čime se sprečava maskulinizacija »enitalija dok to nije potrebno ako je u pitanju musko dete.
U diferencijalnoj dijagnozi dola/i u obzir tumor nadbubrega sa hipersekrecijom androgena, tumori ovarijuma, hiperfekoza i sindrom policističnih ovarijuma.
Lečenje. Primenjuju se doze „likokortikosteroida koje odgovaraju fiziološkoj tlncvnoj sekreciji ovog hormona (7 ± 2 mg/m2/dan) i to kao Hidrocortison ili kortizon-acctat, posebno kod dece i adolescenata gde ne trcba dati Dexametason jer utiče na usporavanjc rasta. Naravno, po završenom rastu sc možc dati Dexametason u dnevnoj dozi 0,25-0,5 mg Supstilucija mineralokortikoiđima (fludrocor(ison-9f/.-fluorocortisoI) se primenjuje u fonnania sa gubitkom soli dok u neklasičnom i viriiizujućem oblikuje dovoljno samo povećati unos soli hranom. Kod postojanj’a proincna na ekstemim genitalnim organima radi se operativna korekcija.
Postoje i druge forme enzimskog deficita ali su one retke i mogu imati diferencijalno dijagnostički značaj u hipertenziji, hirzutizmu, blagoj virilizaciji i preuranjenom pubertetu (3B-hidroksisteroidne dehidrogenaze deficit, 17a-hidroksilazni nedostatk, P450cll deficit i dr.).