U metabolizmu kalcijuma, fosfata i magnezijuma direktnu regulatomu ulogu imaju dva polipeptidna hormona, paratireoidni hormon (PTH) i kalcitonin (KT) i jedan sterolni hormon, 1,25-dihidroksi-holekalciferol ili 1,25 (OH)2D3. Sva tri hormona udružena su sa spregom mehanizma jonizovanog kalcijuma u vanćehjskoj tečnosti.
U metabolizmu kalcijuma, fosfata i magnezijuma direktnu regulatomu ulogu imaju dva polipeptidna hormona, paratireoidni hormon (PTH) i kalcitonin (KT) i jedan sterolni hormon, 1,25-dihidroksi-holekalciferol ili 1,25 (OH)2D3. Sva tri hormona udružena su sa spregom mehanizma jonizovanog kalcijuma u vanćehjskoj tečnosti. Brojni drugi hormoni (kortizol, hormon rasta, insulin, tiroksin, epinefrin, estrogeni, testosteron) takođe imaju, ali indirektnim putem, određen uticaj na metabolizam kalcijuma, fosfata i magnezijuma.
Paratireoidni hormon:-Osnovni cilj dejstva PTH jeste održavanje normalnih koncentracij a kalcijuma u serumu i drugim delovima vanćelijske tečnosti.
Sinteza PTH odigrava se u paratireoidnim ćelij ama iz prethodnika sa 115 aminokiselina, koji se naziva preproparatireoidni hormon (pre-pro-PTH). Smanjenjem broja aminokisehna u endoplazmatskom retikulumu nastaje proparatireoidni hormon (pro-PTH), a u Goldžijevom aparatu, daljom proteolizom nastaje PTH sastavljen od 84 aminokiselinska dela. Na brzinu ovih procesa utiče koncentracija vanćelijskog kalcijuma: niske vrednosti kalcijuma ubrzavaju ovaj proces i, suprotno, visoke inhibišu. Smanjene kohčine jonizovanog kalcijuma, pored uticaja na sintezu PTH, dovode i do brzog izlučivanja PTH iz paratireoidnih žlezda. Na stepen sekrecij e PTH utiču, pored kalcijuma, i fosfati i magnezijum, mada u znatno manjoj meri. Fosfati deluju indirektno, preko izmene koncentracija kalcijuma u serumu, dok magnezijum deluje direktno, slično kalcijumu. Međutim, u slučajevima izražene i prolongirane hipomagneziemije dolazi do paradoksalne reakcije: smanjuje se sekrecija PTH. To je objašnjenje zašto je u nekim slučajevima hipokalciemije uzrok hipomagneziemija-lečenjeje uspešno supstitucijom magnezijuma, a ne kalcijuma.
Stimulativno na sekreciju PTH, preko povećanog stvaranja cikličnog 3’5′ adenozin-monofosfata (cAMP) u paratireoidnim ćelijama, utiču i prostaglandini, histamin i beta-adrenergični agonisti.
U cirkulaciji se nalazi ceo hormon, ali i brojni fragmenti hormona PTH, kojih ima čak i više od intaktne molekule hormona. U samoj paratireoidnoj žlezdi nastajeproteolitičko cepanje hormona PTH na više fragmenata sa carboxy terminalom (C-terminal), sa amino-terminalom (N-terminal) i sa srednjim (43-68) fragmentom. Svi firagmenti, kao i cela molekula PTH, mogu da se odrede radioimunološkom (RIA) metodom. Poluživot intaktnog molekula PTH iznosi pet minuta ili manje, dok je poluživot srednjeg fragmentaili C-terminalapet do petnaestputa veći, što je pogodnije za laboratorijsko određivanje. Komercijalni RIA znatno je najčešći sa C-terminalom, uprkos činjenici da je on biološki neaktivan, ali pokazuje visoku korelaciju sa intaktnim PTH.
Iz paratireoidne žlezde izluči se 80% intaktnog PTH, a 20% fragmenata. Međutim, dalja fragmentacija se odigrava u jetri i bubrezima, tako da u cirkulaciji ima više fragmenata nego celog PTH.
Kako je već istaknuto, ključna funkcija PTH jeste održavanje normalnih količina kalcijuma u cirkulaciji. To PTH postiže na četiri načina: stimulacijom vraćanja kalcijuma iz bubrega; oslobađanjem kalcijuma iz kostiju; povećanjem apsorpcije kalcijuma u digestivnom traktu (indirektno preko vitamina D) i smanjenjem fosfata u plazmi. Ova svoja dejstva PTH ostvaruje vezivanjem za specifične receptore na membranama ciljnih ćelija. Veza PTH sa odgovarajućim receptorom aktivira adenil-ciklazu koja konvertuje ATP u cAMP, preko koga se ostvaruju sva dejstva PTH.
Dejstvo PTH na bubrege je dvojako: u tubulima povećava reapsoipciju kalcijuma i magnezijuma, a inhibiše reapsorpciju fosfata i bikarbonata. Ova dvaposlednja efekta su od velikog značaja jer povećano izlučivanje bikarbonata vodi acidozi i povećanom oslobađanju jonizovanog kalcijuma iz protein-vezane frakcije, apovećano izlučivanje fosfata sprečava hiperfosfatemiju, koja bi nastala povećanim oslobađanjem i kalcijuma i fosfora iz kostiju pod dejstvom PTH. Preko hipofosfatemičkog efekta, PTH stimuliše u bubrezima konvertovanje vitamina D u biološki aktivan metaboht l,25(OH)2D3.
Dejstvo PTH na ćehje bubrežnih tubula ostvaruje se pomoću povećane sinteze cAMP, što vodi povećanoj urinamoj eliminaciji cAMP. Mereći kohčinu eliminisanog cAMP indirektno merimo aktivnost PTH što ima i dijagnostički značaj.
Stimulacijom aktivnosti osteoklasta i osteocita, PTH povećava oslobađanje kalcijuma i fosfata iz kostiju u vanćelijsku tečnost. PTH takode inhibiše sintezu kolagena, delovanjem na prokolagenski glasnik ribonukleinske kiseline. Krajnji efekat dejstva PTH na kosti jeste povećana resorpcija kostiju i inhibicija formiranja koštanog tkiva. Oba efekta vode povećanju kalcijuma u cirkulaciji.
Na povećanu resorpciju kalcijuma u digestivnom traktu PTH deluje indirektno, preko l,25(OH)2D3.
Kalcitonin. -BiosintezakaIcitonina(KT) vrši se u parafolikulamim ili C-ćelijama štitaste žlezde. Prethodnik (prekursor) kalcitonina je visoke molekulske težine, tzv. katakalcin, koji se takođe izlučuje u opštu cirkulaciju, ali njegova uloga nije poznata. Značajno je da su kohčine katakalcina izrazito povišene kod medulskog karcinoma (karcinom štitaste žlezde koji potiče od C-ćelija). što ima ranu dijagnostičku vrednost.
Stimulacija za lučenje KT jeste i najmanje povećanje jonizovanog kalcijuma. Na taj način KT je fiziološki antagonist PTH, međutim, usaglašenost akcija PTH i KT uslov je za održavanje normalnih koncenl racija kalcijuma u vanćehjskoj tečnosti. Porcd hiperkalcemičnih stanja, na pojačano lučenje PCT deluje i pentagastrin, a u manjoj meri i alukagon beta-adrenergični agonisti i alkohol.
KT deluje preko specifičnih receptora u kostima i bubrezima. Veza KT i receptora aktivira adenil-ciklazu, a cAMP j e najvažniji intraćelijski medijator KT aktivnosti.
Primami efekat KT jeste sprečavanje resorpcije kostiju, odnosno inhibicija mobilizacije kalcijuma iz koštanog tkiva, a glavna posledica je pad nivoa kalcijuma u serumu. Takođe KT ima inhibišući uticaj na konvertovanje vitamina D u l,25(OH)2D3 ububrezima.
Sa starošću rezerva i sekrecija KT se smanjuje, a PTH povećava, što je jedan od razloga osteoporoze u starosti.
Vitamin D. Po svim svojstvima vitamin Dje pravi hormon sterolneprirode. Holekalciferol (vitamin D3) sintetiše se u koži pod uticajemultravioletnih zraka, a ergokalciferol (vitamin D2) se unosi hranom. Oba oblika vitamina D nisu biološki aktivna. Za njihovu biološku aktivnost potrebne su metaboličke transformacije u organizmu. Prvi stepen aktivacije odigrava se ujetri hidroksilacijom osnovnog molekula, gde nastaje 25-hidroksikalciferol ili 25-OHD3, koji se vezuje za proteinski nosač, slično ostalim hormonima, i odlazi u opštu cirkulaciju. Druga aktivacija odigrava se u tubulskim ćelijama bubrega gde se ugrađuje još jedna hidroksilna grupa i nastaje defmitivni aktivni vitamin D -1,25-dihidroksiholekalciferol ili l,25(OH)2D3. Stimulus za stvaranje ovog aktivnog oblika vitamina D jesu, primamo, hipofosfatemija i hipokalciemija, aktivnosti PTH. Izgleda da KT inhibiše stvaranje l,25(OH)2D3.
Pored l,25(OH)2D3 U bubrezima se vrši hidroksilacija i drugog metabohta vitamina D-24,25 (OH)2D3 čiji značaj nije dovoljno proučen. U poslednje vreme neka istraživanja ukazuju da ovaj metaboht deluje slično kao KT, čak u jačoj meri, odnosno da deluje suprotno od PTH. Sigumo je dokazano da PTH stimuhše stvaranje l,25(OH),D3, a suprimira 24,25(OH)2D3.
Slično PTH, vodeća uloga vitamina D jeste povećanje nivoa kalcijuma u serumu. Za razliku od PTH vitamin D povećava i fosfate u cirkulaciji. Oba procesa su osnovni preduslov za procese mineralizacije kostiju. Ovaj cilj vitamin D ostvamje prvenstveno stimulacijom apsorpcije kalcijuma i fosfata u digestivnom traktu. U tankom crevu, kostima, paratireoidnim žlezdama, pankreasu, hipofizi utvrđeni su receptori za l,25(OH)2D3.
Zajedničkim usklađenim dejstvom PTH, KTi l,25(OH)2D3 održavajunivokalcijuma u plazmi u fiziološkim granicama. Smanjenje kalcijuma u plazmi povećava lučenje PTH, a smanjuje KT, što vodi povećanoj resorpciji kostiju, smanjenom izlučivanju kalcijuma u bubrezima i povećanoj resorpciji kalcijuma u crevima, uz povećanu stimulaciju stvaranja l,25(OH)2D3. Suprotno, povećanje nivoa kalcijuma u plazmi iznad fizioloških granica suprimira lučenje PTH, a podstiče sekreciju KT, što vodi smanjenju resorpcije kostiju, povećanju ehminacije kalcijuma urinom i smanjenju resorpcije kalcijuma u crevima.