Transplantacija bubrega je najbolji način lečenja bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti, koji se nalaze na nekoj od metoda zamene funkcija bubrega (hemodijalizi ili periotoneumskoj dijalizi), kao ikod bolesnika koji su vrlo blizu započinjanja dijalize (pre-emptivna/pre-dijalizna transplantacija bubrega).
Tokom pripreme pacijenata za transplantaciju bubrega potrebna je dobra procena svih faktora rizika koji su prisutni kod primaoca.Neophodna imunološka ispitivanja podobnosti za transplantaciju obuhvataju HLA tipizaciju donora i recipijenta, ispitivanje unakrsne reakcije između krvi davaoca i primaoca (missmatch i crossmatch), kao i postojanja antitela na HLA antigene donora ili prisustvo takozvanih donor specifičnih antitela.
Prema dobijenim imunološkim nalazima, u odnosu na imunološki rizik od odbacivanja bubrega nakon transplantacije, pacijenti, kao potencijalni primaoci organa su svrstani u tri grupe: sa niskim imunološkim rizikom, povećanim imunološkim rizikom i visokim imunološkim rizikom.
Pacijentisa niskim imunološkim rizikomnisu imali prethodne transplantacije, nisu primali transfuzije krvnih derivata u poslednjih šest meseci pre transplantacije i imaju nivo panel reaktivnih antitela (PRA) manji od 5%. Pacijenti sa povećanim imunološkim rizikom imaju PRA 6-20%, imali su jednu ili više transplantacija bubrega u prethodnom periodu ili su tretirani transfuzijama krvnih derivata u periodu šest meseci pre transplantacije. Kod pacijenatasa visokim imunološkim rizikom PRA je preko 20%, imali su gubitak prethodno transplantiranog bubrega zbog epizode odbacivanja posredovanog antitelima ili se radi o transplantaciji bubrega kod inkompatibilnih krvnih grupa donora i primaoca. Pacijenti su svrstani u grupu sa povećanim ili visokim imunološkim rizikom ukoliko je prisustvo barem jednog od navedenih kriterijmuma za datu grupu.
Zbog kompleksnosti imunološke terapije u svakodnevnoj praksi se primjenjuju vodiči dobre kliničke prakse, koji uzimaju u obzir pojedinačne karakteristike primaoca, kao i kvalitet organa donora.Imunosupresivna terapija 21.veka zasniva se na principu “trostrukog S”: specifičnost, selektivnost, sinergizam, a osnovni cilj je inidividualizacija imunosupresije u skladu sa specifičnostima pacijenta.
Imunosupresivna terapija se primenjuje kao: desenzitizacija, indukcija, terapija održavanja i kao terapijakoja se primjenjuje ukoliko dođe do odbacivanja transplantiranog buberga.
Desenzitizacija je terapija koja ima za cilj uklanjanje antitela ili smanjenje koncentracije antitela kod pacijenata sa prisutnim antitelima u serumu na HLA antigene davaoca ili kod transplantacije između donora i recipijenta koji su inkompatibilnih krvnih grupa. Desenzititizacija se vrši primenom terapijske izmene plazme, intravenskihimunoglobulina, monoklonskih antitela, inhibitora proteazoma ili splenektomijom koja prethodi transplantaciji.
Indukcija podrazumeva primenu imunosupresivne terapije perioperativno kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom od odbacivanja transplantiranog bubrega.Ona ima za cilj imunološku pripremu pacijenta za proces transplantacije organa i sprečavanje hiperakutnog ili akutnog odbacivanja grafta.
U indukciji se primenjuje terapijavisokim dozama kortikosteroida tzv.,”bolus”,poliklonska i monoklonska antitela i antagonista za receptor interleukina 2.
Poliklonska antitela dovode do deplecije limfocitaipredstavljaju prvu liniju indukcione terapije kod pacijenata koji imaju povišen i visok imunološki rizik.Primenjuju seneposredno preoperativno isuprimiraju ćelijski imunitet dok humoralni ostaje sačuvan. Na taj način mogu smanjiti incidencu akunog odbacivanja ipoboljšati stopu preživljavanja transplantata,pri čemu njihov bio¬loški efekat traje duže od samih antitela. Koriste se zajedno s drugim imunosupresivima, što omogućava da se ti drugi lekovi primenjuju u nižim, manje toksičnim dozama ili sepočnu primjenjivati kasnije, čime se smanjuje njihova toksičnost. U upotrebi su poliklonska antitimocitna antitela (ATG),dok je produkcija ostalih preparata iz te klase (ALG-antilimfocitni globulin, ATGAM) obustavljena.
Neželjeni efekat ili efekat prve doze je tzv.“citokinska oluja”, a javljaju se drhtavica, tem¬peratura, ubrzani rad srca, gušenje, mučnina,zbog čega se protokolarno primenjuje premedikacija kortiko preparatima, antihistaminicima i antipireticima.
Monoklonska antitela:daklizumabibaziliksimab sprečavaju delovanje posebne vrste belih krvnih zrnaca, T-limfocita, koji su aktivirani i spremni da napadnu presađeni bubreg. Daklizumab se primenjuje intravenski, 24 sata pre transplantacije, a zatim na svake dve nedelje posle operacije, do ukupno pet doza. Novije studije sugerišu da je dovoljna primena 2 doze daklizumaba i ima veoma povoljan profil neželjenih dejstava koji uključuje gastrointestinalne tegobe i eventualne infekcije rane.
Baziliksimab se daje u dve doze, prva unutar 2 sata od početka operacije, a druga 4 dana posle transplantacije. Time se satu¬riraju receptori i sprečava replikacija T-ćelija, kao i aktivacija B-ćelija, koje produkuju antitela, koja se vezuju za transplantirani organ i započinju imunski odgovor opasan po kalem.
U indukcionoj terapiji, prema standardnom protokolu kod pacijenta sa niskim imunološkim rizikom od odbacivanja presađenog bubrega koriste se antagonisti receptora interleukina 2.
Glavna neželjena dejstva primjene indukcione terapije su: konstipacija, infekcije urinarnog trakta, bolovi, mučnina, periferni edemi, hipertenzija, anemija, glavobolja, hiperkalijemija, hiperholesterolemija, postoperativna komplikacija rane, povećanje telesne mase, povećanje serumskog kreatinina, hipofosfatemija, dijareja i infekcija
gornjih respiratornih puteva.
Terapija održavanja se primenjuje doživotno posle transplantacije Postoje različite kombinacije imunosupresiva koji se koriste u terapiji održavanja transplantiranog bubrega, zavisno od individulanih karaksteristika pacijenata i prilagođavaju se kliničkom stanju i genetskim specifičnostima pacijenata.
Najčešće primenjivana kombinacija imunosupresiva u terapiji održavanja je kombinacija kalcineurinskih inhibitora, antimetabolita i kortikosteroida. Doze i kombinacije se prilagođavaju individualnim potrebama pacijenata. U upotrebi u terapiji održavanja su i mTOR inhibitori koji se najčešće primenjuju kod pacijenta kod kojih se zbog dugoročne primene kalcineurinskih inhibitora razviju komplikacije njihove dugotrajne upotrebe.
Kortikosteroidi
Kortikosteroidi (prednizon) se koriste za sprečavanje akutnog odbacivanja presađenog bubrega, kada se primenjuju za vreme transplantacije u visokoj dozi, a zatim se postepeno doza smanjuje do doze održavanja, obično 10 mg dnevno. Nekoliko meseci nakon transplantacije kortikosteroidi se mogu davati svaki drugi dan; na taj način se sprečava usporenje rasta kod dece. Ukoliko dođe do odbacivanja, ponovno se uvode visoke doze. Prednizon se uzima u jednoj dozi, isključivo ujutro nakon doručka da ne bi došlo do oštećenja sluzokože želuca. Neželjeni efekti prednizona su: pojačan apetit i gojaznost,povećanje šećera i masnoće u krvi, zadržavanje tečnosti u organizmu i povišen krvni pritisak, promena na koži (akne i pojačana dlakavost),mesečast izgled lica, katarakta, promena raspoloženja(nesanica, depresija), tremor (podrhtavanje) ruku, iritacija ili čir želuca, osteoporoza i aseptička nekroza kosti, usporavanje rasta kod dece, oslabljeno zarastanje rana.Postoje individualne razlike u ispoljavanju neželjenih efekataa većina posle smanjenja doze leka. Poslednjih godina se primenjuju protokoli bez kortikosteroida u terapiji održavanja.
Inhibitori kalcineurina
Inhibitori kalcineurina (ciklosporin, takrolimus)svoje dejstvo ostvaruju sprečavanjem umnožavanja iaktivacije T limfocita, posebne vrste belih krvnih ćelija koje su odgovorne za odbacivanje presađenog organa. Prednost ovih lekova nad citotoksičnim imunosupresivima je u tome da oni deluju specifično na imunski sistem i ne zahvataju druge brzoproliferišuće ćelije. Daju se u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim agensima pri čemu se koristi sinergistički mehanizam njihovog delovanja. To znači da se doze pojedinačnih lekova smanjuju, time i toksični efekti, što rezultira efikasnijom imunosupresijom.
Ciklosporin se najčešće koristi u kombinacijisa drugim imunosupresivimai tada se primenjuje u nižoj, manje toksičnoj dozi. Njegova koncentracija u krvi je pod uticajem brojnih drugih lekova koji se metabolišu istim putem, preko enzima citohrom P–450 3A.Ciljna koncentracija široko varira u zavisnosti od tipa transplantacije i vremena proteklog od operacije.Česte kontrole koncentracije leka u krvi su neophodne kako bi se odredila optimalna doza.Početna doza se nakon transplantacije smanjuje do doze održavanja. Visoka koncentracija leka u krvi može da dovede do oštećenja bubrega, a niska do odbacivanja presađenog bubrega. Uzorak krvi za merenje koncentracije ciklosporina se uzima 30-60 minuta pre jutarnje doze.
Lek se nalazi u dva oblika, rastvor i kapsule. Rastvor omogućava preciznije doziranje ali ima neprijatan ukus. Lek se uzima na 12 sati, iz metalne ili keramičke šolje. Ne sme se uzimati iz plastične čaše ni sa sokom od grejpfruta, jer to može uticati na njegovu apsorpciju iz creva u krv, ne sme se izlagati svetlosti niti držati u frižideru. Lek se čuva u sobi, na tamnom i suvom mestu.Pipeta za doziranje ciklosporina ne sme se ispirati vodom i dezinficijensima.
Neželjeni efekti ciklosporina uključuju: bubrežnu disfunkciju, tremor, hirzutizam, hipertenziju, dijareju, anoreksiju, mučninu i povraćanje.Većina neželjenih efekata slabi sa smanjenjem doze.
Takrolimus sa primenom započinje 12 do 24 satanakon transplantacije ili, u slučaju odložene funkcije presadjenog bubrega, da bi se izbegla nefrotoksičnost, kasnije. Doziranje se prilagodjava prema koncentraciji leka u krvi, koja je pod uticajem interakcije s istim lekovima kao i ciklosporin.Apsorpcija se odvija u duodenumu i jejunumu i za razliku od ciklosporina, nije zavisna od prisustva žuči u crevima. To je prednost kod pacijenata sa holestazom, ileusom ili bilijarnim komplikacijama.
Nuspojave takrolimusa su slične onima ciklosporina osim što takrolimus češće izaziva dijabetes dokhipertrofija gingive i hirzutizam nisu tako česti. Limfoproliferativni poremećaji su češći kod bolesnika koji koriste takrolimus.
Tokom primene takrolimusa sposobnost upravljanja automobilom i drugim mašinama može biti smanjena, posebno u početnom periodu lečenja i kod istovremenog uzimanja alkohola.
Antiproliferativni agensi
Antimetaboliti korišćeni najčešće nakon transplantacije su: azatioprin i derivati mikofenolnekiseline. Azatioprin je najranije korišćeni agens iz te klase i bio je osnova imunosupresivne terapije, pre ere ciklosporina.
Azatioprin deluje tako što sprečava razmnožavanje belih krvnih zrnaca u koštanoj srži. Doza leka se prilagođava na osnovu broja belih i crvenih krvnih zrnaca. Visoka doza leka može izazvati značajno smanjenje belih krvnih zrnaca u organizmu i posledične infekcije. Azatioprin se daje u jednoj dnevnoj dozi koja se obično uzima u jutarnjim satima. Neželjeni efekti su: smanjenje broja belih i crvenih krvnih zrnaca, povećana učestalost infekcija i tumora, oštećenje jetre i gušterače, mučnina i opadanje kose.Lek alopurinol, koji se daje kod gihta, potencira delovanje azatioprina, tako da bolesnici koji uzimaju azatioprin ne smeju daga uzimaju. Kod uzimanja azatioprinatreba da izbegavaju sunčanje jer je koža osetljivija na sunčeve zrake pa je rizik za dobijanja karcinoma kože veći.
Mikofenolat mofetil i mikofenolat natrijum selektivno suprimiraju limfocitnu lozu. To su lekovi novije generacije koji deluje selektivnije i moćnije nego azatioprin. Primenjuju se u dve doze na 12 sati, a poslednjih godina su u toku studije koje procenjuju efikasnost primene leka u jednoj dozi, što bi doprinelo boljoj saradnji tj. redovnom uzimanju leka od strane manje komplijantnih pacijenata. Posle prve godine od transplantacije doza se smanjuje za 50%. Mikofenolat mofetil se oslobadja odmah u želucu. Mikofenolat natrijum je poboljšana formulacija koja odlaže momenat oslobadjanja mikofenolne kiseline u cre¬vima, što doprinosi boljoj iskorišćenosti .
Prema dosadašnjim iskustvima iz eksperimentalnih i kliničkih studija, lek može usporiti hronično odbacivanje presađenog bubrega, odnosno produžava funkcionisanje presađenog bubrega i preživljavanje bolesnika. Kod nekih bolesnika moguće je smanjiti dozu ciklosporina, čime se izbegavaju toksični efekti, posebno njegovo toksično delovanje na presađeni bubreg.
Dobro se podnose, a najčešći neželjeni efekti su virusne, bakterijske i gljivične infekcije, leukopenija, dijareja, infekcije gornjeg respiratornog trakta, pneumonija,anemija, trombocitopenija, glavobolja, kašalj. Smetnje sa varenjem obično nestaju posle smanjenja doze leka. Prednosti leka u odnosu na azatioprin su veća efikasnost u sprečavanju akutnog odbacivanja i manja toksičnost za jetru.
Inhibitori proliferativnog signala
Proliferativni signal ili mamalian target-of-rapamicin (PSI/mTOR) inhibitori zastupljeni su sa dva agensa, koji su trenutno u upotrebi: sirolimus i everolimus. Zbog dvostrukog načina njihovog delovanja, imunosupresivni i antiproliferativni, oni predstavljaju atraktivnu opciju za upotrebu posle transplantacije. Glavna prednost u odnosu na ciklosporin i takrolimus je odsustvo toksičnog delovanja na presađeni bubreg. Efikasni su u redukciji akutnog odbacivanja a zbogsinergističkog rada sa kalcineurinskim inhibitorima omogućavaju njihove minimalne doze bez kompromitovanja efikasno¬sti. Topredstavlja veliki napredak za većinu pacije¬nata sa transplantiranim organom u sprečavanju pojave ili ublažavanju komplikacija kao što su vaskulopatije, maligniteti, posttransplantacione limfopro¬liferativne bolesti, smanjena funkcija bubrega ili kod pacijenata koji su intolerantni na ostale imunosupresivne agense.
Neželjeni efekti su infekcije, anemija, hiperlipidemija, novonastali dijabetes melitus, insomnia, glavobolja, hipertenzija, kašalj, konstipacija, mučnina, periferni edem, otežano zarastanje (uključujući pleuralni i perikardijalni izliv).
Ne preporučuje se tokom trudnoće i dojenja. Tokom primene i 12 nedelja posle prekida primene ovog leka potrebno je primenjivati mere zaštite od trudnoće.
Terapijaodbacivanja transplantiranog bubrega je u skladu sa tipom odbacivanja i primjenjuju se različiti terapijski protokoli. Postoje dva tipa odbacivanja: ćelijsko odbacivanje koje može biti akutno i hronično i odbacivanje posredovano antitelima. Ćelijsko odbacivanje se inicijalno leči kortikosteroidima, a kod težih stanja osim kortikosteroida primenjuju se i poliklonska antitela.
Kod odbacivanja posredovanog antitelima primenjuju se različite metode koje uključuju: terapijsku izmenu plazme, primenu intravenskih imunoglobulina, kortikosteroida, poliklonskih i monoklonksih antitela kao i inhibitore proteazoma.
Preporuka
Prekid uzimanja ili neredovno uzimanje imunosupresivne terapije dovodi do gubitka funkcije presađenog bubrega. Zbog toga je neophodno da neposredno posle transplantacijei sve vreme dok transplantirani bubreg funkcioniše, nefrolog prati funkciju presađenog organa i primenu imunosupresivnih lekova. Kontrolni pregledi su u početku česti, a cilj je da se na vreme otkrije akutno odbacivanje, koje se najčešće dešava u 3-6 meseci posle transplantacije i da se pravilno odredi doza imunosupresivnih lekova.
Neophodno je u potpunosti poštovati uputstva o doziranju i načinu uzimanja leka, uzimati uvek u isto doba dana i na isti način (pre ili posle obroka), ne menjati dozu leka bez konsultacije sa lekarom i odmah se javiti u centar za transplantaciju u slučaju bilo kakve nejasnoće oko uzimanja terapije ili pojave komplikacija.
Doc. dr Branka Mitić
Klinika za nefrologiju
Klinički centar Niš