Kušingov sindrom (KS) je retko oboljenje koga čini skup simptoma i znakova a posledica su produženog dejstva povišenih vrednosti hormona kortizola. Sam kortizol ima brojne važne uloge u organizmu neophodne za život, nasuprot prekomernoj sekreciji. Kortizol nam omogućava da odgovorimo na stresne situacije kao što su bolest ili povrede delujući praktično na sve organe. Normalno se stvara u nadbubrežnoj žlezdi i to je pažljivo kontrolisan mehanizam od strane druge dve žlezde- hipotalamusa i hipofize. Njegova sekrecija je različita tokom 24 sata; najviša je u jutarnjim časovima (oko 9h), zatim postepeno opada tokom dana i najniža je u ponoć.
Kako nastaje Kušingov sindrom?
Kušingov sindrom nastaje kao posledica dejstva lekova (kortizolima sličnih lekova ili kortikosteroida) ili zbog postojanja tumora koji stvara kortizol u višku. Ukoliko se tumor nalazi u nadbubrežoj žlezdi tada govorimo o ACTH nezavisnom Kušingovom sindromu. Kušingov sindrom može biti i posledica tumora u hipofizi. Ovi tumori pojačano stvaraju adrenokortikotropni hormon (ACTH) koji zatim deluje na nadbubrežne žlezde i posledično dovodi do prekomerne sinteze kortizola. Ovaj oblik Kušingovog sindroma se naziva ACTH zavisni Kušingov sindrom ili Kušingova bolest. Ređe, mogu postojati i tumori u različitim organima (npr. pluća, gušterača, medijastinum….) koji stvaraju ACTH i tada govorimo o ektopičnim tumorima odnosno ektopičnoj sekreciji.
Kušingov sindrom se 3 puta češće javlja kod žena nego kod muškaraca.
SIMPTOMI KUŠINGOVOG SINDROMA
Simptomi Kušingovog sindroma su posledica prekomerne količine kortizola. Većina pacijenata razvije bar neke od navedenih simptoma i oni se obično pogoršavaju vremenom. Nivo produkcije kortizola može biti različit i zbog toga bolest ima diskretnu kliničku sliku što otežava dijagnozu. Nekoliko faktora može uticati na kliničku sliku:
stepen i dužina prekomerne produkcije kortizola
nivo drugih hormona nadbubrežne žlezde
etiologija Kušingovog sindroma
Klinički znaci Kušingovog sindroma su:
Povećanje telesne težine- je najčešći znak. Ovaj oblik gojaznosti je karakterističan jer češće zahvata lice, vrat, trup i stomak dok su ekstremiteti istanjeni. Osobe sa Kušingovim sindrom najčešće razvijaju okruglo lice (facies lunata) i kolekcije masnog tkiva na gornjem delu ledja i zadnjoj strani vrata (buffalo hump).
Promene na koži- U Kušingovom sindromu koža je istanjena, osetljiva i sklona modricama i infekcijama. Rane zarastaju sporo. Na stomaku često nastaju široke, ružičaste strije.
Neredovna menstruacija- žene sa Kušingovim sindromom mogu imati različite menstrualne probleme, najtipičniji su neredovne menstruacije ili potpuni gubitak ciklusa. Često kod ovih žena postoji i sterilitet.
Akne i pojačana maljavost kod žena, kao i masna koža i proređenost kose.
Gubitak mišićne mase i mišićna slabost- Produžena bolest dovodi do mišićne slabosti i istanjenja mišića pogotovo mišića nadlaktica i butina. Upravo zbog ovoga pojedini pacijenti se žale da se otežano penju stepenicama, ustaju iz stolice ili iz čučnja, da voze bicikl ili da se češljaju i suše kosu.
Gubitak koštane mase – Kušingov sindrom može da dovede do smanjenja gustine kosti i osteoporoze što je najčešće razlog pojave patoloških preloma rebara, dugih kostiju ili kičmenih pršljenova.
Povišen šećer u krvi je u ovoj bolesti posledica povišenog kortizola. Ovi pacijenti mogu razviti intoleranciju na glukozu koja predstavlja predijabetesno stanje i koja može progredirati do dijabetesa. Vrlo često već postoji i sama šećerna bolest (diabetes mellitus).
Povišen krvni pritisak i kardiovaskularne bolesti.
Psihološki simptomi- Polovina pacijenata sa Kušingovim sindromom se žali na depresiju, gubitak emocionalne kontrole, iritabilnost, panične napade ili paranoju, oslabljenu koncentraciju. Nesanica je takodje česta. Dugo ovi pacijenti ostaju neprepoznati i lečeni na psihijatriji.
Infekcije- zbog supresivnog efekta kortizola na imunski sistem česte su infekcije.
Stvaranje krvnih ugrušaka ili tromba u dubokim venama nogu je češće kod pacijenata sa Kušingovom bolesti. Ako se deo tromba odvoji i putem krvi dospe do vena pluća može nastati embolija pluća. To je ozbiljno, životno ugrožavajuće stanje. Kod ovih pacijenta češća je i pojava moždanog šloga kao posledica krvnih ugrušaka u arterijama.
DIJAGNOZA KUŠINGOVOG SINDROMA
Postavljenje dijagnoze KS je teško jer pacijent nema uvek sve znake i simptome bolesti. Takodje, pojedine komponente KS, npr. povećanje telesne težine ili povišen krvni pritisak i šećer su česte u opštoj populaciji. Zbog toga doktori koriste posebne laboratorijske testove za dijagnozu KS. Kada je dijagnoza KS postavljena dalje se dodatnim testovima i drugom dijagnostikom odredjuje odakle potiče prekomerano stvaranje kortizola tj. poreklo bolest (iz hipofize ili nadbubrega, ili nekog drugog tumora).
Prvi dijagnostički test ima zadatak da utvrdi da li postoji višak kortizola u organizmu. To se postiže merenjem koncentracije kortizola u krvi, mokraći ili pljuvaci. Takodje, moguće je utvrditi da li postoji prekomerna produkcija kortizola izvodjenjem prekonoćnog deksametazonskog testa. On podrazumeva davanje leka, deksametazona, koji imitira dejstvo kortizola. Ako je stvaranje kortizola normalno, nivo izmerenog kortizola u krvi će biti nizak tj. suprimovan. Ovo se ne dešava ako osoba ima Kušingov sindrom.
Drugi hormon koji odredjujemo iz krvi je ACTH. Bolesnici sa Kušingovim sindromom zbog tumora nadbubrega imaju snižen nivo ACTH, dok oni sa tumorom hipofize ili nekim drugim tumorom koji ektopično stvara ACTH imaju povišen nivo. U tim situacijama moramo dalje da tražimo poreklo tumora. Tada koristimo dodatne testove i procedure: semplovanje (uzorkovanje) krvi iz donjih petroznih sinusa, nisko i visoko dozni deksametazonski supresioni test i CRH (kortikotropin oslobadjajuću hormon) stimulacioni test.
Takodje, koristimo i različite vizuelizacije kako bismo odredili lokalizaciju tumora. Danas najdostupnija ali i najmanje precizna vizuelizacija za tumor nadbubrega je ultrazvuk abdomena. Kompjuterizovana tomografija (CT) i magnetna rezonanca (MR) abdomena su preciznije metode ali nisu uvek dostupne i znatno su skuplje. Ukoliko sumnjamo na tumor hipofize uradićemo MR selarne regije; MSCT ili MR grudnog koša i trbuha u slučaju ektopičnih tumora. Ukoliko ni tada ne nadjemo izvor hipersekrecije kortizola potrebno je uraditi senzitivnije vizuelizacije koje su dostupne u višim medicinskim centrima specijalizovanim za dijagnozu i lečenje Kušingov sindrom.
TERAPIJSKE MOGUĆNOSTI
Najbolji način za lečenje kada je u pitanju Kušingov sindroma je hirurško otklanjanje tumora. Medjutim, to nije uvek moguće.
Lečenje KS koji je porekla nadbubrega je jednostavnije jer podrazumeva otklanjanje tumora, odnosno, adrenalektomiju i najčešće kasnije ne zahteva dodatno lečenje.
Operacije tumora hipofize se vrše transfenoidalno. To podrazumeva da se kroz nos, preko sfenoidnog sinusa dodje do hipofize i tumora. Ovaj pristup je komforniji za pacijente i omogućava brži oporavak. Nakon operacije ostatak hipofize bi trebalo da ostane intaktan i da funkcioniše normalno. Uspešnost operacije iznosi od 70-90% kada je vrši iskusan hirurg. Bez obzira na uspešnost operacije, tumor se može vratiti kod 15% pacijenata.
Druga terapijska mogućnost podrazumeva zračnu (radio) terapiju cele hipofize ili ciljano tumora ukoliko se jasno vidi. Zračna terapija može da ošteti druge ćelije hipofize dovodeći do stanja koje se zove hipopituitarizam. Tada je potrebna nadoknada i drugih hormona hipofize.
Ukoliko se bolest ne može kontrolisati bolesnici sa KS se mogu lečiti i medikametno. Pojedini lekovi deluju na sekreciju kortizol iz nadbubrežnih žlezdi. To su ketokonazol, metirapon i mitotan. Svaki od njih ima svoje prednosti i nedostatke. Gastrointestinalne smetnje kao što su mučnina, gubitak apetita i proliv su najčešće. Ketokonazol može da dovede do oštećenja jetre, tako da se savetuju česte kontrole enzima jetre. Metirapon dovodi do izrazite maljavosti kod žena i povišenih vrednosti krvnog pritiska kod oba pola.
Visoke doze mitotana su hepatotoksične, uzrokuju poremećaj kordinacije, mišljenja, depresiju, povećavaju vrednosti lipida u krvi. Mitotan i ketokonazol se ne smeju davati ženama koje planiraju trudnoću jer mogu dovesti do različitih razvojnih defekata ploda ili pobačaja. Mifepriston je takodje našao primenu jer blokira efekte kortizola u telu spečavajući tako brojne neželjene komplikacije. Medjutim on ne utiče na veličinu tumora. Takodje ima povoljan efekat na lečenje visokog šećera koji se viđa kod ovih pacijenata.
U situaciji kada nismo u mogućnosti da kontrolišemo Kušingov sindrom nijednom od navedenih metoda može se uraditi i obostrano uklanjanje nadbubrežnih žlezdi. S obzirom da su hormone nadbubrega neophodni za život, bolesnici nakon ove operacije doživotno moraju da uzimaju kortizolu slične hormone tj. hidrokortizon i fludrokortizon koji kontroliše ravnotežu soli i vode u organizmu. Uklanjanje nadbubrežnih žlezdi ne dovodi do izlečenja tumora hipofize zbog čega je potrebno redovno praćenje hipofize da ne bi došlo do njenog uvećanja.
Lekovi za Kušingov sindrom
Danas postoje i novi lekovi koji se koriste u terapiji Kušingove bolesti. Jedan od njih je pasireotid koji istovremeno može da zaustavi rast tumora hipofize i smanjiti ACTH produkciju. S obzirom da ne dovodi do potpunog nestanka tumora mora se primenjivati duži vremenski period. Jedan od najvažnijih i najčeščih neželjenih efekata jeste povećanje šećera u krvi. Ovaj lek se primenjuje dva puta dnevno u vidu injekcija i dovodi do smanjenja urinarnog kortizola kod 20% pacijenata. Drugi lek je kabergolin koji je dopaminski agonista. On se primenjuje oralno, dva puta nedeljno, i normalizuje nivo urinarnog kortizola kod 40% bolesnika.
U praksi je ponekada teško kontrolisati simptome Kušingovog sindroma pa smo primorani da istovremeno koristimo više terapijskih modaliteta. Zbog značajnog morbiditeta i mortaliteta koju ova bolest nosi, veoma je važno rano postaviti dijagnozu i što pre započeti lečenje. Dijagnozu KS postavljaju endokrinolozi, zatim upućuju bolesnika odgovarajućem hirurgu (endokrinom, neurohirurgu, abdominalnom/grudnom) radi operacije tumora. Nakon operacije endokrinolozi dalje odredjuju praćenje i eventualno lečenje ukoliko je potrebno. Danas se najveći broj ovih bolesnika može efikasno lečiti i kod mnogih se postiže izlečenje.
Dr Valentina Elezović
Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma
