Landsteiner i Wiener su 1940. godine otkrili na eritrocitima čoveka dotle nepoznatu materiju sa antigenim svojstvima, koju su nazvali Rh-faktor. Ova materija nazvana je rezus faktor zbog toga što je, pored ljudi, nađena kao stalan sastojak u krvi majmuna Maccacus Rhezus. Rezus faktor se ne nalazi kod svih ljudi. Kod Evropljana ima ga na eritrocitima u 85%, kod američkih crnaca u 92%, kod Kineza i drugih azijskih naroda u 99%. Najmanje Rh-pozitivnih ima među Baskima (67%). Osobe koje na površini eritrocita imaju Rh-faktor su Rh-pozitivne, a one koje ga nemaju Rh negativne.
Rh sistem krvnih grupa je u stvari kompleksan skup činilaca sa antigenim svojstvima u krvi čoveka. Rh-faktor je jedan od antigena (aglutinogena) Rh-sistema krvnih grupa: C, c; D, d; E, e. Ovi antigeni su determinisani odgovarajućim genima. Svaki od ovih aglutinogena (sem d) mogu da se ponašaju antigenski, tj. mogu da pod odgovarajućim uslovima izazivaju stvaranje antitela, odnosno izoimunizaciju.
Od svakog roditelja se nasledi po jedan hromosom, koji sadrži 3 gena:
D ili d D ili d
C ili c C ili c
E ili e E ili e
Napomena:
Na hromosomu su isključivo geni koji određuju pojavu aglutinogena (antigena) na eritrocitima.
Ako se na eritrocitima čoveka nađe makar jedan od tri antigena obeleženih velikim C, D ili E, onda je ta osoba Rh-pozitivna. Kod najvećeg broja Rh-pozitivnih Ijudi u oko 95% na eritrocitima se nalazi antigen koji se obeležava sa velikim D. Ovaj D Rh-antigen u stvari je ne samo najčešći već i sa najjačim antigenim svojstvima, te su Rh-pozitivne osobe praktično nosioci D Rh-antigena.
Da bi jedna osoba bila Rh-negativna, ne sme da u svom genotipu poseduje ni jedan od tri antigena koji se obeležavaju velikim slovima. (C, D, E). Prema tome, kod Rh-negativne osobe, Rh status biće obeležen sa c, d, e c, d, e. Ako se dakle, od oba roditelja naslede hromozomi sa po tri slaba antigena obeležena malim slovima, onda je osoba Rhnegativna. C i E Rh-antigeni veoma su slabi, te se nosioci ovih antigena ponašaju praktično kao Rh-negativne osobe iako su Rh-pozitivne.
Rh pozitivna osoba može prema tome imati C, D, E C, D, E. To, međutim, nije neophodno. Dovoljno je da ona ima samo jedan od antigena obeleženih velikim C, D ili E na jednom hromosomu, kao na primer, c, D, e c, d, e, pa da bude Rh-pozitivna. Ako osoba od oba roditelja nasleđuje hromosome sa Rh-antigenim svojstvom (C, D, E C, D, E), onda je reč o homozigotu. Sva deca takvih roditelja bice po zakonima nasleđa Rh-pozitivna.
Ako Rh-pozitivna osoba od jednog roditelja nasledi Rh-antigene, a od drugog ih ne nasledi te se njen Rh-faktor obeležava cDe cde, onda ce ona biti Rh-pozitivna, heterozigot, a njena deca rođena sa Rh-negativnim partnerom mogu biti Rh-pozitivna i Rh-negativna. Ovo je od velikog praktičnog značaja u davanju prognoze u pogledu sudbine deteta kod Rh-pozitivnog oca i Rh-negativne majke.
Rh nepodudarnost roditelja sama po sebi, ne predstavlja poseban problem u njihovom životu sve do rađanja Rh-pozitivne dece od Rh pozitivnog oca i Rh-negativne majke. U takvoj situaciji stvoreni su uslovi za Rh-senzibilizaciju majke, ako rađa Rh-pozitivnu decu. Ta deca mogu biti ugrožena u toku trudnoce ili po rođenju
Pod izoimunizacijom podrazumeva se stvaranje antitela u krvi jedinke jedne vrste kao odgovor na prisustvo antigena drugih jedinki dospelih u njen krvotok.
Izoimunizacija Rh-negativnih osoba oba pola može nastati ako im se intravenski unesu eritrociti Rh-pozitivnih osoba, što se obično dešavalo kod transfuzije Rh-pozitivne krvi Rh-negativnim osobama. Ovakve transfuzije danas se više ne vrše i smatraju se vitium artis. Osim toga, izoimunizacija može nastati i kod Rh-negativnih žena u graviditetu ako je plod Rh-pozitivan. U stvari, u toku trudnoce kroz zdravu posteljicu samo retki Rh pozitivni eritrociti ploda prelaze u krvotok majke, ali ne izazivaju izoimunizaciju.
Tek u porođaju ili odmaklijem pobačaju eritrociti ploda masovno prelaze u krvotok majke, stvarajuci povoljne uslove za nastanak izoimunizacije. Feto-maternalna hemoragija takođe se češce javlja kod: krvarenja zbog prevremenog odlubljivanja posteljice (abruptio placentae) i placentae praeviae, porođaja kod višeplodne trudnoče, carskog reza i pri ručnom odlubljivanju i ekstrakciji posteljice. Ona može pratiti i interventne dijagnostičke metode u toku trudnoče (biopsio chorion frondosum-a, amniocentesis, chordocentesis i dr.).
Rh negativna žena obično bez teškoca iznese prvu trudnocu. Ako je plod Rh-negativan ne postoji mogucnost stvaranja antitela u krvi majke, jer nema antigena koji bi uzrokovao njihovo nastajanje. Međutim, ako je plod Rh-pozitivan, postoje uslovi za eventualno nastajanje izoimunizacije, odnosno stvaranje specifičnih Rh-antitela.
Kao što je vec spomenuto, najčešce se u krvi majke srecu anti-Rh, and-D antitela, jer se i D Rh-antigen praktično najčešće sreće kod Rh-pozitivnih osoba. Rh-antitela mogu da se jave u dva oblika. Jedna od njih aglutinišu eritrocite u slanom fiziološkom rastvoru i nazivaju se kompletna antitela, a sama aglutinacija slana aglutinacija.
Druga ne aglutinišu eritrocite u slanom rastvoru već u albuminu. Ova antitela se nazivaju nekompletna ili blokirajuća, a sama aglutinacija albuminska. Ona se takođe mogu dokazati u krvi majke indirektnim Coombs-ovim testom. Prisustvo blokirajućih antitela u krvi trudnice ozbiljan je prognostički znak, jer se ona javljaju kasnije u odmaklom procesu. Prema tome i verovatnoća da će plod biti jače oštećen je znatno veća.
Antitela
Antitela, koja nastaju pri prvom prodoru eritrocita ploda u krvotok majke (kompletna antitela), pripadaju grupi IgM. Njihovi molekuli su veliki i imaju težinu 900 000. Zbog toga ne prolaze u krvotok ploda. Maksimalnu koncentraciju u krvi majke dostižu dva do četiri meseca posle prvog kontakta sa količinom antigena, dovoljnom da izazove imuni odgovor majke. Vremenom IgM antitela postepeno nestaju i bivaju zamenjena antitelima iz grupe IgG 7-14 dana pošto je ostvaren primarni imuni odgovor, ili u narednim trudnoćama sa Rh pozitivnim plodom pri sekundarnom kontaktu.
Po prvom porođaju, kod 16% nezaštićenih Rh negativnih žena, nastaje Rh-izoimunizacija. Ovaj procenat je daleko viši (oko 50%) posle više Rh-inkompatibilnih trudnoća.
Ako plodovi u narednim trudnoćama naslede negativan Rh-faktor majke, onda im ne preti nikakva opasnost. Desi li se da je u jednoj od narednih trudnoca plod sa pozitivnim Rh-faktorom, a majka prethodno Rh senzibilisana, onda se ubrzo (za 10-14 dana) stvaraju Rh-antitela, koja pripadaju grupi IgG (inkompletna antitela) molekulske težine oko 150 000. Ova antitela lako prelaze u krvotok ploda uzrokujuci aglutinaciju i hemolizu njegovih eritrocita. Na taj način nastaje hemolitička bolest ploda ili, drukčije nazvana, fetalna eritroblastoza.
Težina kliničke slike fetalne eritroblastoze, odnosno prisustvo i težina pojedinih simptoma ove bolesti, u velikoj meri zavisi od starosti trudnoce u vreme pojave prvih antitela, kao i od porasta njihovog titra. Tako, na primer, ako se antitela jave u poslednjem mesecu trudnoce, ona nece ugroziti plod, što nije slučaj kod njihovog nastanka u ranijim mesecima trudnoce.
Fetalna eritroblastoza se obično javlja pred kraj trudnoče. Ovo patolosko stanje ispoljava se: hemolitičkom anemijom, povecanim procentom eritroblasta u krvi ploda, hepatosplenomegalijom i u najtežim oblicima javlja se hidrops fetus universalis. Zbog aglutinacije i hemolize eritrocita ploda, plod u materici postaje anemičan te se njegovi hematopoetični organi, pre svega jetra, slezina i koštana srž nalaze u stanju hiperfunkcije. Nastaje hepatosplenomegalija sa značajnim uvecanjem i deformisanjem trbuha. Procenat eritroblasta u krvotoku ploda je povišen.
U slučajevima veoma izražene hemolize, pored anemije, vec intrauterino mogu se javiti na plodu i znaci žutice.
U najtežim oblicima bolesti, pored hepatosplenomegalije, javlja se izražen edem ostalih tkiva i organa ploda, što uzrokuje univerzalni otok ploda (hydrops fetus universalis), najčešce praćen smrću ploda.
U lakšim slučajevima hemolitičke bolesti plod se rađa živ i često se znaci hemolitičke bolesti na prvi pogled ne mogu zapaziti.
Simptomi eritroblastoze se međutim vrlo brzo javljaju u vidu anemije, rane i teške žutice i, ako se ne primeni blagovremena terapija, oni se dalje razvijaju izazivajući teška oštećenja ploda (Kern icterus) koja dovode do trajnih posledica i smrti ploda. Zbog toga je važno postaviti dijagnozu uzroka nastalih oštećenja i sprovesti neophodnu terapiju.
Ona se sastoji u eksangvinotransfuziji koju treba bez oklevanja sprovesti.
Da bi se sprečila intrauterina smrt ploda i pomoglo novorođenčetu, nužno je pažljivo praćenje Rh negativnih majki tokom cele, a naročito u poslednjim mesecima trudnoće.
Samo prisustvo Rh antitela u krvi majke ne mora da ukazuje na posebnu opasnost za plod. To je međutim slučaj ako titar antitela raste i pređe vrednosti 1:16 (ili po nekim laboratorijama 1:32) i ako je u pitanju prisustvo inkompletnih antitela (indirektni Coombs-ov test). Tada se radi o rizičnoj trudnoći, pa se dijagnostičke metode dopunjuju amniocentezom i horodcentezom, U uzorku plodove vode dobijene amniocentezom spektrofotometrijski se određuje nivo bilirubina. Povišen nivo bilirubina u plodovoj vodi je posledica hemolize fetalnih eritrocita. Vrednosti bilirubina se upoređuju sa Lileyevom krivuljom i prema tome se određuje ugroženost ploda.
Ako se vrednost bilirubina nalazi u zoni A Liley-eve krivulje, u pitanju je lakši oblik izoimunizacije. Vrednosti u zoni B ukazuju na srednje težak oblik, a u zoni C na najteži oblik, koji, ako se ne interveniše ubrzo (u toku 7-14 dana), dovodi do intrauterine smrti ploda.
Hordocentezom dobija se krv ploda, određuje krvna grupa i Rh-faktor, kao i vrednost krvnih elemenata. Indikaciju za ovu intervenciju predstavljaju vrednosti bilirubina na granici između B i C zone ugroženosti ili C zona ugroženosti ploda na Lileyevoj krivulji. Određivanjem vrednosti eritrocita i hemoglobina dijagnostikuje se težina anemije i po potrebi indikuje intrauterina transfuzija Rh negativne krvi plodu. Ranije se intrauterina transfuzija vršila ubrizgavanjem krvi u trbušnu duplju ploda (intraperitoneaIno), a danas se, sa uspehom, uglavnom koristi transfuzija krvi kroz pupčanu venu ploda.
Određivanje porasta titra antitela u krvi majke i vrednosti bilirubina u plodovoj vodi, pružaju indirektne podatke o ugroženosti ploda. Nasuprot njima hordocenteza je direktna metoda, kojom se može dijagnostikovati i pratiti anemija ploda, kao simptom fetalne eritroblastoze.
U dijagnostici fetalne eritroblastoze ultrazvuk se sa uspehom može koristiti samo u odmaklim slučajevima bolesti. On je međutim nezamenljiv u dijagnostičkim (amniocenteza i hordocenteza) i terapijskim postupcima (intrauterina transfuzija).
U najlakšim slučajevima i slučajevima koji spadaju u zonu A sa Liley-eve krivulje, treba sprovesti normalan vaginalni porođaj. U sređnje teškim slučajevima (zona ugroženosti B po Liley-u), trudnoču treba završiti indukcijom porođaja posle 36-te nedelje. U najtežim slučajevima zona ugroženosti C po Liley-u, porođaj se završava odmah ako je plod sposoban za vanmaterični život, ili se odlaže za nekoliko dana đok se ne stimuliše maturacija pluća ploda.
Preventivno korišćenje carskog reza u svim slučajevima u osmom ili devetom mesecu trudnoće treba izbegavati, jer se ovom operativnom intervencijom majka izlaže velikoj traumi, a dobijena novorođenčad mogu već intrauterino biti znatno oštećena. S druge strane ova deca, rođena kao nedonesena, ponekad se veoma teško održavaju u životu.
Neposredno po rođenju novorođenčetu se uzima krv iz pupčanika radi određivanja: krvne grupe, Rh faktora, broja eritrocita, procenta eritroblasta, vrednosti bilirubina i hemoglobina. Istovremeno određuje se prisustvo blokirajućih antitela (direktan Coombs-ov test).
Osim toga, kontroliše se kliničko stanje novorođenčeta i traže klinički znaci hemoU. tičke bolesti. Ako se ustanovi postojanje ove bolesti, treba odmah preduzeti hitne terapijske mere, o kojima će naknadno biti govora.
Profilaksa Rh-senzibilizacije
Veoma dobri rezultati se postižu u suzbijanju nastajanja izoimunizacije, ako se još nesenzibilisanim majkama da Rh-imunoglobulin.
Kontrola Rh-negativne trudnice podrazumeva redovne preglede i laboratorijske anaUze, preglede pomoću ultrazvuka i dokazivanje eventualno prisutnih Rh-antitela u krvi. Osim ovih analiza, važno je uzeti detaljnu anamnezu prethodnih trudnoća.
Dokazivanje prisustva antitela u krvi majke vrši se do 22. nedelje prvi put i, ako su testovi negativni, ponavlja se između 33. i 36. nedelje (šema po Brunecu).
Danas se predlaže da se antitela u krvi Rh negativne trudnice traže u 28. nedelji gestacije, ako je otac Rh-pozitivan. Ukollko se antitela u krvi majke ne otkriju, u cilju prepartalne zaštite truđnici daje se Rh imunoglobulin (Rhogam).
Rh imunoglobulin inače se obavezno daje Rh negativnim, nesenzibilisariim porodiljama, najkasnije do 72 sata po rađanju Rh pozitivne novorođenčadi. Takođe se daje neposredno po spontanom ili mom prekidanju trudnoće, operaciji vanmaterične trudnoće ili po obavljenim dijagnostičkim intervencijama (biopsija horion frondozuma, amniocenteza, hordocenteza i dr.) kod nesenzibiUsanih Rh-negativnih trudnica.
Davanjem Rh-imunoglobuUna vrši se supresija retikuloenđotelijalnog sistema za vreme dok se u krvotoku majke nalaze eritrociti Rh-pozitivnog novorođenčeta, odnosno ploda nosioci Rh-antigena. Na taj način izostaje stvaranje specifičnih Rh-antitela, a samim tim i izoimunizacija. Kasnije davanje imunoglobuUna, odnosno davanje kad su već stvorena Rh-antitela nema nikakav smisao ni opravdanje.
Prenesena trudnoća u izvesnim slučajevima može biti uzrok intrauterine smrti ploda i eventualnih komplikacija u porođaju.
Pod prenesenom trudnoćom podrazumeva se bremenitost koja se znatno produži u odnosu na očekivani termin porođaja. Ona se završava zakasnelim porođajem. Pravu, biološku prenesenu trudnoću treba razlikovati od vremenski produžene bremenitosti, kada ne postoji posebna opasnost za plod. Zbog toga svaka trudnoća, odnosno zakasneli porođaj, iako je i plod intrauterino vremenski prenesen, ne moraju uvek da imaju za posledicu prekomerno zrelo i time eventualno oštećeno novorođenče; jer, svi plodovi ne sazrevaju podjednako brzo u intrauterinom razvoju. Jednima je za to potrebno nešto kraće, a drugima nešto duže od 10 lunarnih meseci, pa se i sva deca ne rađaju očekivanog datuma porođaja.
Zbog toga i svako novorođenče koje je duže nošeno ne mora da istovremeno bude rođeno sa znacima prenesenosti ili, bolje rečeno, prekomerne zrelosti. Isto tako iz istih razloga može se desiti, doduše veoma retko, da plodovi koji vremenski nisu preneseni, odnosno rođeni su u terminu, pokazuju znake prenesenosti.
Prosečno trajanje trudnoće iznosi 280 dana računajući od prvog dana poslednje menstruacije. Od ovog dopuštena su odstupanja u granicama od -10 do +10 dana.
Najveći broj dece rađa se u ovim vremenskim okvirima. Ipak, oko 10% novorođenčadi rađaju se u odnosu na prosečno trajanje trudnoće kao prenesena, a samo nešto više od 2% pokazuju znake prekomerne zrelosti, odnosno prenesenosti. Zbog toga se postavlja pitanje razlikovanja vremenske i biološke prenesenosti. Samo biološki prenesena novorođenčad mogu se smatrati preterano zrelom i eventualno ugroženom. Ostala novorođenčad iz pomenute kategorije koja ne pokazuju znake prekomerne zrelosti u stvari su kasno sazrela i zbog toga duže nošena, normalna novorođenčad.
Etiološki faktori koji uzrokuju duže trajanje trudnoće nisu poznati.
Pretpostavlja se da jače razvijene žene i višerotke duže nose od slabunjavih i prvorotki. Isto tako, zapaženo je da dugotrajno davanje progesterona trudnicama, naročito posle četvrtog meseca, može ponekad da vremenski odloži termin porođaja. Osim toga, zapaženo je da postoje žene kod kojih svaka trudnoća traje nešto duže nego kod drugih. Najzad, kao što je već rečeno, u izvesnim slučajevima produžena trudnoća je posledica usporenog intrauterinog razvoja ploda. Takvi plodovi, iako duže nošeni, rađaju se bez znakova prekomerne zrelosti.
Problemi i opasnosti koje su u vezi sa pravom prenesenom trudnoćom proističu iz okolnosti da se plod optimalno intrauterino razvija do termina očekivanog porođaja. Ne dođe li do tog vremena do prekida trudnoće, na posteljici, zbog procesa starenja, nastaju degenerativne promene koje, između ostalog, smanjuju protok krvi kroz ovaj veoma važan organ i, ugrožavajući snabdevanje ploda kiseonikom i hranljivim materijama, uzrokuju poremećaj njegovog metabolizma.
Biološki prenesen plod, dakle, pored ostalog, pati i od hronične hipoksije sa svim njenim posledicama. Zbog toga, pri daljem održavanju trudnoće prestaje rast ploda, pa čak može nastati i smanjenje njegove težine, a u izvesnoj meri i dužine.
U vezi sa tim javljaju se i druge promene karakteristične za ovo stanje, kao što su povećanje broja eritroblasta, pojava poliglobulije i povišenje vrednosti hematokrita. Kosti glavice ploda u većoj meri okoštavaju, šavovi između njih se sužavaju, a fontanele smanjuju. Glavica zbog toga postaje čvrsta i teže se prilagođava porođajnom kanalu, iz čega mogu da proisteknu znatne teškoće u porođaju.
U izrazitim slučajevima biološki prenesene trudnoće, osim smanjenja veličine ploda, smanjuje se i količina plodove vode, što se može odraziti na veličinu i obim trbuha, koji se takođe smanjuje. Nekad se ovo može dokazati merenjem obima trbuha i visine dna materice. Zbog poremećenog intrauterinog stanja ploda, odnosno kao znak njegove patnje izazvane hipoksijom, u plodovu vodu plod izbacuje mekonijum, koji uzrokuje njeno zamućenje i zelenkastu ili zelenkastomrku boju.
Ovakav nalaz u plodovoj vodi služi kao znak intrauterine patnje ploda i na njemu se zasniva dijagnostička vrednost amnioskopije. Jasno je da se ove promene ne javljaju kod vremenski prenesene trudnoće gde nema biološke prenesenosti ploda, odnosno gde plod sporije sazreva.
Rh-nepodudarnost roditelja – Dijagnoza:
Pri postavljanju dijagnoze prenesene trudnoće treba biti veoma oprezan i ne treba se oslanjati samo na anamnestičke podatke. Pri tom treba imati na umu da se trudnica često prebaci u svom računu, te može da u najboljoj ri zavede lekara u dijagnozi. U svakom slučaju, podatke iz anamneze treba proveriti akušerskim pregledom, citohormonalnim nalazom vaginalnog razmaza, pregledom sadržaja plodove vode, odnosno nalazom narandžasto obojenih čelija u njoj, hormonskim statusom trudnice i, što je takođe veoma korisno i važno, u tu svrhu treba koristiti i pregled ultrazvukom (biofizički profil).
U sumnjivim slučajevima treba trudnicu kontrolisati veoma često, odnosno svakog drugog dana. O stanju ploda treba se, između ostalog, informisati amnioskopijom i elektrokardiografijom (oksitocinski test). Ukoliko svi znaci i pregledi govore prenesenoj trudnoći, a naročito ako postoje znaci intrauterine patnje ploda, treba pristupiti terapiji. Prvi korak u tom smislu predstavlja indukcija porođaja.
Za indukciju trudnica se pripremi davanjem manjih doza estradiola na dan pre početka stimulacije, a posle toga nastavi sa izazivanjem porođajnih kontrakcija intravenskom primenom razblaženog rastvora sintocinona ili, još bolje, prostaglandina, po metodi ,,kap po kap“.
Indukcija porođaja mnogo se lakše i uspešnije sprovodi ako je grlić materice kraći, mekan, i cervikalni kanal lako proširen (ako je grlić zreo po bišopskoru). U toku indukcije porođaja vrši se i veštačko prokidanje vodenjaka, najčešće kada dilatacija grlića započne i kada se kontrakcije materice jave i ustale, a dilatacija spoljašnjeg ušća grlića dostigne dva i po do tri centimetra. Ako je život ploda akutno ugrožen, ili ako za to postoje i druge akušerske indikacije, porođaj se mora završiti carskim rezom.
Prenesena trudnoća se konstatuje ponekad tek posle porođaja prema znacima koji se nađu na novorođenčetu. Iako nesigurno u apsolutnom pogledu, ovi znaci mogu prilično da pomognu u nalaženju tačne dijagnoze. Glavna karakteristika prenesene novorođenčadi je dehidratacija. Njihova koža je mlitava sa smanjenim turgorom. Obično je oskudna u sirastom mazu, tamnije je, često zelenkastomrke boje, mrijasta, sa Ijuspicama epitela, kao da je macerisana. Znaci maceracije naročito su jasno izraženi na naborima kože, a kod muške novorođenčadi na skrotumu.
Na ručicama novorođenčeta koža je naborana i razmekšana kao skuvana, liči na kožu pralje. Nokti i kosa su dugački.