Maligna oboljenja dece spadaju u retke bolesti. Procenjena incidenca je oko 160 novodijagnostikovanih pacijenata na milion dece godišnje, što čini nešto malo više od jednog procenta maligniteta odraslih. Radi se o potpuno različitim tipovima maligniteta u odnosu na odrasle.
Maligna oboljenja dece spadaju u retke bolesti. Procenjena incidenca je oko 160 novodijagnostikovanih pacijenata na milion dece godišnje, što čini nešto malo više od jednog procenta maligniteta odraslih. Radi se o potpuno različitim tipovima maligniteta u odnosu na odrasle. U dece su epitelijalni maligniteti ili karcinomi, preovlađujući u odraslih, ekstremno retki. Karakteristični za dečji uzrast su embrionalni maligniteti koji nastaju od ćelija i tkiva prisutnih u toku embrionalnog razvoja i javljaju se u mozgu, simpatičkom tkivu, bubregu, mišićima, jetri i retini. Najčešći maligniteti u dece su leukemije (oko 40%), zatim slede tumori centralnog nervnog sistema koji čine četvrtinu svih maligniteta dece. Limfoni su zastupljeni sa oko 11%, a sledi najčešći solidni tumor detinjstva neuroblastom sa oko 9%, posle koga se sa opadajućom učestalošću javljaju nefroblastom, tumori kosti i mekih tkiva, tumori germinativnih ćelija, retinoblastom i brojni jako retki tumori.
Ni jedan od nabrojanih maligniteta nema patognomonične znake i simptome. Nespecifične tegobe kao što su febrilnost, kašalj, koštani i zglobni bol, povraćanje, pojava bezbolnog tumefakta su izazov za pravilnu interpretaciju od strane pedijatra u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Težak zadatak pedijatra je da obolelo dete uputi što pre u neki od centara specijalizovanih za pedijatrijsku hematologiju i onkologiju radi definitivne dijagnoze i terapije, jer otkrivanje u ranim stadijumima omogućava bolje preživljavanje za najveći broj maligniteta u dece. I u postavljanju dijagnoze očituje se sva heterogenost pedijatrijskih maligniteta. Za relativno mali broj solidnih tumora inicijalna radikalna hirurgija predstavlja preporučeni pristup. Mnogo češće se najpre radi samo biopsija za dobilanje adekvatnog uzorka za patohistološku analizu, a hirurgija se odlaže nakon primene hemioterapije koja treba da dovede do redukcije tumorske mase, dok je za neke malignitete (limfomi) radikalna hirurgija kontraindikovana. Nakon toga hemioterapija, eventualno radioterapija i primena transplantacije matičnih ćelija hematopoeze traju i do dve godine. Stoga se timovi (često se nazivaju tumor bord od engl. tumor board) u specijalizovanim ustanovama neophodni za efikasnu dijagnostiku i planiranje lečenja sastoje od pedijatara hematologa i onkologa, hirurga, anesteziologa, radiologa, radioterapeuta, a po potrebi i lekara drugih specijalnosti.
Važna karakteristika pedijatrijskih maligniteta je visoka stopa izlečenja koja danas zbirno za sve malignitete dece prelazi 80% (Janic, 2018). Razlozi ovog uspeha svakako leže u biološkim karakteristikama maligniteta dece, nepostojanju komorbiditeta koji bi ometali primenu terapije, za razliku od odraslih, ali i u višedecenijskoj strategiji randomiziranih internacionalnih kliničkih studija kroz koje su definisani modaliteti lečenja. Najbolji primer je akutna limfoblastna leukemija koja čini jednu trećinu svih maligniteta dece. Ovo oboljenje je uniformno smrtnog ishoda i bez citostatske terapije izlečenje nije nikada opisano. Prva izlečenja datiraju od šezdesetih godina prošlog veka, od kada i studije sprovedene u bolnici St Jude u Memfisu, SAD. Danas procenat izlečenja dostiže skoro 95%, a naša zemlja je punopravan učesnik internacionalne studije koju sprovodi I-BFM grupa.
Nažalost, jedan broj maligniteta dece već duže vreme ima značajno lošije preživljavanje. Tumori centralnog nervnog sistema su izlečivi kod samo 65% obolelih. Svetska naučna zajednica smatra da je put ka izlečenju ovih maligniteta, slično malignitetima odraslih, definisanje molekularne osnove tumora i primena novih, bioloških lekova, usmerenih na specifične molekularne defekte u tumoru.
Izučavanje molekularne osnove maligniteta dece ima dugu tradiciju. Kancer može da se javi kao posledica mutacija koje su se dogodile u germinativnim ćelijama. Opisani su sindromi koje karakteriše genetička predispozicija i povećan rizik za pojavu kancera, kao što su familijarni retinoblastom nastao inaktivacijom RB1 gena, koji je prvi humani tumor-supresorski gen čija je uloga precizno definisana. Vrlo brzo je Knudsen u svojoj hipotezi o nastanku kancera utvrdio da su uz promene u germinativnim ćelijama potrebne i dodatne promene u genetskom miljeu somatskih ćelija da bi došlo do razvoja maligniteta. Dugo se smatralo da genetički uslovljena oboljenja i stanja koja povećavaju sklonost ka malignitetu postoje u malog broja dece sa rakom. Zahvaljujući napretku molekularne genetike danas se smatra da oko 12% dece obolele od raka ima urođenu predispoziciju. Važno je prepoznati ove poremećaje, jer iako se maligniteti u dece ne mogu prevenirati, sistematskim praćenjem, specifičnim za svako od ovih stanja, oni se mogu rano otkriti, a time i lakše i uspešnije lečiti (Ripperger, 2018). Porodična anamneza treba da uključi tri generacije uz beleženje uzrasta u kome se malignitet pojavio. Podaci koji ukazuju na stanja sa predispozicijom za malignitet su: pojava kancera u više od dve generacije, u većeg broja braće i sestara, dve i više vrsta maligniteta kod iste osobe, prisustvo sindroma i kongenitalnih malformacija kod obolele osobe u porodici, kao i oboljevanje od maligniteta izvan karakteristične životne dobi (npr. rak dojke u trećoj deceniji života).
Molekularnu osnovu kancera čini akumulacija različitih genetičkih promena (amplifikacije, fuzije, delecije, promene na nivou nukleotida) u genima somatskih ćelija. Molekularno istraživanje kancera dugo je bilo ograničeno na traženje promena koje su karakteristične za odredjeni tip maligniteta, a za koje je često bilo pokazano da odredjuju stepen rezistencije tog maligniteta na terapiju. U onkologiji odraslih prekretnicu je predstavljalo saznanje o ulozi tirozin-kinaza u nastanku i održavanju hronične granulocitne leukemije i dizajniranju imatiniba, prvog leka tirozin-kinaznog inhibitora odobrenog od strane regulatornih agencija. Jedan od najboljih primera u pedijatriji je amplifikacija proto-onkogena MYCN čestog kod neuroblastoma, čije prisustvo znači da je tumor izuzetno biološki agresivan.
Kancer je u osnovi genetska bolest i broj članaka u najcenjenijim medicinskim časopisima koji referišu istraživanje molekulare osnove kancera može se meriti desetinama hiljada. Odnedavno je, medjutim, dostupna mogućnost testiranja sveobuhvatnim genomskim profilisanjem (engl. comprehensive genomic profiling- CGP) tj. istovremenim testiranjem velikog broja gena u rutinskoj kliničkoj praksi. Materijal za analizu je tumorsko tkivo, a u nekim maligniteteima i periferna krv za detekciju cirkulišuće tumorske DNK ili koštana srž, a metoda je bazira na tehnici poznatoj pod nazivom next-generation sequencing –NGS. Ogroman broj podataka koji se na ovaj način generiše bio bi čak i za molekularne genetičare nerazumljiv bez ekstenzivne obrade od strane specijalizovanih bioanalitičara. Rezultujući izveštaj izdvaja pre svega klinički relevantne genomske alteracije za koje postoji dostupna ciljana terapija ili za koje je poznato da imaju prognostički značaj. Takođe su konstatovane i promene u germinativnim ćelijama koje ću potrebu genetskog savetovanja članova porodice. Ovim pristupom su u brojnim malignitetima primenjene sa uspehom terapije koje se ranije nisu indikovale u tom specifičnom malignitetu, jer je izučavanje molekularne genetike kancera bilo svedeno na veoma mali broj promena u svakom pojedinačnom slučaju. Sem toga, otkrivene su i brojne nove genetske promene u tumorima koje su predmet daljih izučavanja. Jednostavno rečeno, ovaj pristup je kompleksne istraživačke projekte doveo do bolesničkog kreveta.
Jasno je da je potencijalno veći broj promena akumuliran u toku života detektabilan u malignitetima odraslih. Međutim i istraživanja u pedijatrijskim malignitetima su pokazala efikasnost ovog pristupa i poljuljala verovanje da je u pedijatrijskim malignitetima broj mutacija mali, a prisustvo rekurentno mutiranih gena retko. U širokom rasponu pedijatrijskih maligniteta otkrivene su promene u genima BRAF, ALK, ABL1 i NTRK1 za koje postoje specifične ciljane terapije (vemurafenib, krizotinib, entrektinib itd.). Na primer, utvrđeno je da 26% sarkoma dece ima neku od klinički relevantnih genskih promena (Chimelecki, 2017).
NTRK/ROS1 ili ALK fuzije prisutne u dece sa ekstrakranijalnim solidnim tumorima, posebno neuroblastomu, tumorima centralnog nervnog sistema koje se često uobičajenim metodama propuste (npr FISH analizom) otkrivene su ovim pristupom. U studiji koja je ispitivala dejstvo entrectiniba (tirozin-kinazni inhibitor) u malignitetima dece sa pomenutim translokacijama zapažen je 100% odgovor, dakle u svim slučajevima (Desai 2018).
Metoda sveobuhvatnog genomskog profilisanja redefiniše i sam tumor-bord koji se sada naziva molekularni tumor-bord naglašavajući potrebu prisustva stručnjaka za molekularnu patologiju tumora u procesu odlučivanja o optimalnim dijagnostičkim i terapijskim pristupima (Schutte et al, 2017). Značaj inicijalne ispravne odluke za pacijenta se ne može prenaglasiti. Mnogi pedijatrijski tumori pokazuju visok stepen mogućnosti za nastanak ukrštene rezistencije na citostatike i terapije koja nije optimalno primenjena u početku, a može kasnije dovesti do neefikasnosti drugih lekova.
Na samom početku terapije maligniteta dece kliničke stiudije koje su ispitivale različite kombinacije citostatika, kombinacije sa različitim dozama radiotrapije i hirurške tehnike dovele su do impresivnog uspeha pedijatrijske onkologije. Ipak, jedan broj pacijenata ne ulazi u remisiju ili ima recidive sa smrtnim ishodom. Uključivanje sveobuhvatnog genomskog testiranja u kliničku praksu daje mogućnost sprovođenja kliničkih studija koje će na kontrolosani način testirati uvođenje nove ciljane terapije u postojeće terapijske modalidete da bi se kreirali odgovarajući protokoli. Već danas dete sa malignitetom kome je učinjeno ovo testiranje ima mogućnost za uključivanje u internacionalne kliničke studije.
Prof. dr Dragana Janić
Profesor pedijatrije, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu
Rukovodilac, Dečje odeljenje, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije
Literatura
Chmielecki J et al. (2017) Cancer Res 77:509-19.
Desai, A.V et al. (2018) J Clin Oncol 36(Suppl.): Abstract 10536. ClinicalTrials.gov identifier: NCT02650401, ://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02650401
Janic D. (2018) Paediatria Croatica Supplement 62:4-9
Ripperger, T et al. (2017) Am J Med Genet A. 173(4):1017-1037
Schutte M et al. (2017) Public Health Genomics.20(2):70-80.