Mijelodisplazni sindromi (MDS) jesuheterogena grupa oboljenjahematopoeznog sistema koji nastaju malignom transformacijom na nivou pluripotentne matične ćelije hematopoeze. Poremećaj u diferenciranju je osnovna nenormalnost u MDS.
Mijelodisplazni sindromi (MDS) jesuheterogena grupa oboljenjahematopoeznog sistema koji nastaju malignom transformacijom na nivou pluripotentne matične ćelije hematopoeze. Poremećaj u diferenciranju je osnovna nenormalnost u MDS. Oboljenje se javlja u starijih osoba uglavnom preko 50 godina starosti, ali se može javiti i u dece. Oko polovine bolesnika je preko 70 godina, a manje od 25% ispod 50 godina života.
Klasifikacija.-MDS podeljen je u 5 grupa prema French-American-British (FAB) kolaborativnoj grupi iz 1982. godine. Klasifikacija MDS napravljena je na osnovu procenta blasta u krvi i kostnoj srži, prisustva ili odsustva ringed-sideroblasta u kostnoj srži i broja monocita u perifemoj krvi.
Etiopatogeneza. MDS je maligno oboljenje kostne srži. Može da se javi kao primamo ili sekunđamo oboljenje, posle primene citostatskih lekova, dej stva zračenja ili nekihhemijskihjedinjenja. SekundamiMDS nastaje ubolesnika sa malignim oboljenjima koji su zračeni ili su primali hemioterapiju, kao što su bolesnici sa malignim limfomima, multiplim mijelomom ili solidnim tumorima. MDS je klonski poremećaj lokalizovan na nivou pluripotentne matične ćelije hematopoeze. U 25-50% bolesnika sa MDS nalaze se citogenetski poremećaji. Bolesnici sa ,,ranijim“ oblicima MDS (tipa RA i RARS) ređe imaju citogenetske anomalije u pore-
đenju sa ,,odmaklim“ oblicima MDS-a (RAEB, RAEB-t), gde se anomalije hromosoma nalaze u 50-70% bolesnika. Najčešće kariotipske anomalije su delecije, gubitak ili višak hromosoma i translokacije. Pojedinačna najčešća citogenetska anomalija je 5q(30% medu otkrivenim kariotipskim anomalijama u MDS). U 40% bolesnika sa MDS nađene su promene u porodici ras-onkogena (H-ras, cKi-ras, N-ras). Ovi onkogeni vezani su za kontrolu ćelijske proliferacije.
Bolesnici sa MDS i normalnim kariotipom imaju duže preživljavanje i manji procenat leukemijske transformacije nego bolesnici sa hromosomskim anomahjama.
Klinička slika. Bolest se javlja u starijih osoba iznad 60. godine života, češće muškaraca. Tok bolesti može da bude postepen, a da se dijagnoza postavi slučajno kad se uradi kontrolna krvna shka. Ispoljavanje bolesti je vezano za insuficijenciju kostne srži. Simptomi i znaci bolesti uslovljeni su postojanjem anemije, granulocitopenije i trombocitopenije. Bolesnici se žale na lako zamaranje, malaksalost i dispneu. Česte su infekcije respiratomihputeva, kože i urinarnog trakta. Mogu se javiti septikemije. Bolesnici često imaju hemoragijski sindrom u vidu krvarenja po koži, hematoma, ekhimoza i petehija ili krvarenja iz sluznica. Trombocitopenija je uzrok hemoragijskog sindroma, a ređe kvahtativno izmenjeni trombociti sa nenormalnom funkcijom. S obzirom da su neutrofili, monociti i trombociti funkciono izmenjeni, može dapostoji nesrazmera broja elemenata u krvi i težine kliničke slike. U manjeg broja bolesnika može da se uveća slezina. U CMML postoji hepatosplenomegalija i limfadenopatija. Povremeno se mogu pojaviti promene po koži tipa leukemida i hipertrofija desni. U bolesnika sa RA ili RARS kliničkom shkom dominira transfuziono-zavisna anemija.
Laboratorijski nalazi. Pancitopenija je čest nalaz u perifemoj krvi. Eritrociti su često makrocitnog izgleda, sa bazofilnim punktacijama a mogu se naći u razmazu i fragmenti eritrocita. U perifemoj krvi prisutai su eritroblasti. Broj retikulocita je smanjen. Broj granulocita je smanjen. Zapažaju se hipogranulisani i agranulisani granulociti, često sa jednim ili bilobamim jedrom tipa Pelger-Huetove anomalije. Granulocitne fiinkcije hemiotakse, fagocitoze i adhezije su poremećene. U CMMLmonociti su iznad 1 x 109// u perifemoj krvi a ukupan broj leukocita može biti i iznad 100 x 109//. Trombociti mogu biti veliki ili mali. Broj trombocitaje obično smanjen, au oko 10% bolesnika je povećan. Funkcija trombocita je poremećena. U bolesnika sa lošom prognozom različit procenat mijeloblasta je prisutan u perifemoj krvi i kostnoj srži.
U kostaoj srži celulamost je najčešće povećana. Ringed sideroblasti mogu se naći u svih 5 oblika MDS-a ali u RARS oni čine više od 15% eritroblasta. Diseritropoeza u kostaoj srži odlikuje se prisustvom bizamih oblika eritroblasta, intenzivnom bazofilijom citoplazme eritroblasta, prisustvom Howel-Jollyevih telašaca i prisustvom čak 5-50% prekursora eritroidne loze. Granulocitni prekursori pokazuju poremećenu primamu i sekundamu granulaciju i prisustvo ćelija koje se teško identifikuju. Megalcariociti su abnormalni sa mikrooblicima, jedrom koje je binukleamo ili mononukleamo a ređi su polinukleami oblici. Biopsijom kostae srži naIaze se znaci fibroze u 10% bolesnika.
Citogenetske anomalije su češće prisutne u sekundamom obliku MDS nego u primarnom i najčešće se nalazi kompletan gubitak hromosoma 5, 7 ili Y ili trisomija 8.
Dijagnoza. Na MDS treba misliti u bolesnika sa citopenijom i displaznim osobinama koje su navedene. Aspirat kostne srži je najčešće hipercelularan sa znacima displazije. Procenat blasta može da bude povećan ali ne dostiže vrednost od 30% koji je indikativan za akutnu leukemiju. Citogenetska analiza otkriva često anomalije, naročito na hromosomu 5 i 7.
Tok i prognoza. Tok bolesti zavisi od tipa MDS. U bolesnika sa RA i RARS početna faza j e stabilna u toku više godina a evolucija u pravcu dragih, odmaklih oblika MDS je retka. Bolesnici se leče konzervativno sa transfuzijama eritrocita, trombocita i antibioticima, zavisno od potrebe. Vremenom zbog transfuzija i nagomilavanja hemosiderina dolazi do sekundame hemosideroze. Najteža komplikacij a MDS j e prelazak u akutnu leukemiju. Akutaa leukemija javlja se u 25% bolesnika sa RAEB, RAEB-ti CMML, dokje u RA i RARS znatao ređa. Najveći rizik od prelaska u AML ima RAEB-t (52%), a najmanje RA (5%). Prognoza zavisi od oblika MDS. Najduže žive oboleli od RA i RARS, gde je prosečno preživljavanje 70 meseci. U CMML preživljavanje je od 5 meseci do 5 godina, a RAEB 7-20 meseci, RAEB-t većinom je do 6 meseci.
Lečenje. Lečenje MDS je krajnje teško jer nije pronađen način lečenja koji može da noimalizuje hematopoezu, a primena niskih ili visokih doza citostatika može stanje da pogorša. Bolesnici sa RA i RARS koji imaju manje od 5% blasta u kostaoj srži leče se konzervativno transfiizijama koncentrovanih eritrocita, trombocita i antibioticima. U ovih bolesnika pokušana je primena faktora rasta G-CSF i eritropoetina, većinom bez efekta. Primena G-CSF može stimulisati proliferaciju blasta i prelazak u akutau leukemiju. Zbog toga primena ovog leka mora se kontrolisati pažljivo. Primena eritropoetina dovela je do razočaranja jer nije dala dobre rezultate, ali u nekoliko bolesnika anemija se delimično popravila. U slučajevima razvoja hemosideroze potrebno je davati helatore gvožđa (obično posle 30-50 transfuzija).
U bolesnika koji imaju više od 5% blasta u kostnoj srži pokušani su razni načini lečenja da bi se prognoza popravila sa različitim stepenomuspeha. Primenjuje se citozin-arabinozid u malim dozama (10 mg/m2/12 h u toku 21 dana) ali sa slabim uspehom. U nekih bolesnika pancitopenija je postala izraženija. Neki su autori kombinovali male doze citozin-arabinozida sa retinoičnom kiselinom ili sa falctorimarasta G-CSF ili GM-CSF ili IL-3. Nije utvrđeno da ova terapija ima neke koristi.
Primenjuje se i oralna citostatska terapija sajednim lekomkao hidroksiurea, etoposid ili mercaptopurin. Ovo lečenje može da bude od izvesne koristi kod bolesnika sa CMML ili
RAEB ili RAEB-t sa velikim brojem leukocita. Intenzivna hemioterapija (kao u AML) može da se pokuša u mlađih bolesnika; međutim, kompletna remisij a je ređa nego u AML.
Transplantacija kostne srži može da dovede do kompletnog izlečenja ako se uradi u mlađih bolesnika sa kompletno kompatibilnim davaocem. S obzirom da se MDS javlja u starijih osoba, transplantacija kostne srži retlco se sprovodi.