Cistična fibroza (CF) monogenetski je poremećaj u obliku višesistemske bolesti. Prvi znaci i simptomi tipično se pojavljuju u detinjstvu, ali se u gotovo 3% bolesnika dijagnostikuje tek u odraslom dobu. Zahvaljujući poboljšanom lečenju, više od 25% bolesnika doživi zrelo doba, a više od 9% preko 30 godina života.
Cistična fibroza (CF) monogenetski je poremećaj u obliku višesistemske bolesti. Prvi znaci i simptomi tipično se pojavljuju u detinjstvu, ali se u gotovo 3% bolesnika dijagnostikuje tek u odraslom dobu. Zahvaljujući poboljšanom lečenju, više od 25% bolesnika doživi zrelo doba, a više od 9% preko 30 godina života. Tako CF danas više ne predstavlja samo dečju bolest i internisti moraju biti pripremljeni na prepoznavanje i lečenje raznih njenih komplikacija. Bolest je obeležena hroničnom infekcijom bronha, koja konačno završava bronhiektazije i bronhiolektazijama, egzokrine pankreasno insuficijencijom, abnormalnom funkcijom žlezda znojnica i urogenitalnom disfunkcijom.
Patogeneza:
Genetska osnova CF je autosomno recesivno bolest koja nastaje mutacijom gena lociranih na hromozomu 7. Prevalencija CF varira prema etničkom poreklu populacije. Utvrđena je u oko 1 na 2500 živorođene dece kavkaske populacije u Severnoj Americi i severnoj Evropi; u 1 na 17.000 živorođene dece Afro-amerikanaca iu 1 na 90.000 živorođene dece azijske populacije na Havajima. Najčešća je mutacija na CF genu brisanje 3. para baza, što ima za posledicu odsustvo fenilalanina na aminokiselinskoj poziciji 508 (T508) CF genskog proteinskog proizvoda, poznatog kao CF transmi-Branski regulator (CFTR). Velik broj drugih mutacija otkrivenih na CF genu (> 200) onemogućava primenu DNK dijagnostičkih tehnika za identifikaciju heterozigota u velikom broju populacija, a ni sa kakvim se fiziološkim merenjem ne mogu otkriti heterozigoti.
CFTR protein CFTR protein je jedan polipeptidni lanac koji sadrži 1.480 aminokiselina i deluje kao Cl-kanal regulisan cikličnim AMP-om. Potpuno izgrađen oblik CFTR-a nalazi se u plazmatskoj membrani normalnog epitela. Biohemijska ispitivanja pokazuju da mutacija ° ° F508 ima za posledicu nepravilnu izgradnju i intracelularnu razgradnju CFTR proteina. Na taj način nedostatak CFTR proteina na odgovarajućim ćelijskim pozicijama može postati dijelom patofiziologije CF-a. Međutim, druge mutacije CF gena proizvode CFTR proteine koji su potpuno izgrađeni, ali su nefunkcionalni na odgovarajućim ćelijskim pozicijama.
Disfunkcija epitela Epitel zahvaćen CF-om pokazuje različite funkcije u svome prirodnom stanju; npr bronhijalnim i crevni epitel apsorbuju volumen, epitel u znojnim kanalima apsorbuje sol ali ne volumen, a neki su po zapremini-sekrecijska (pankreas ). S obzirom na ovako raznolike aktivnosti ne treba iznenaditi činjenica da CF izaziva vrlo različite uticaje na nalazima elektrolita i na transportu vode. Međutim, jedinstvo je u tome da sva zahvaćena tkiva pokazuju abnormalnu aktivnost Cl-kanala regulisanih cAMP-om.
Dijagnoza:
Zbog velikog broja CF mutacija, u primarnoj se dijagnostici ne primenjuje analiza DNK. Dijagnoza CF temelji se na kombinaciji kliničkih kriterijuma i analiza vrednosti Cl-u znoju. Vrednosti koncentracija Na + i Cl-u znoju variraju sa starošću bolesnika, ali je tipično da u odraslih koncentracije Cl-koje su> 70 mek / l čine razliku između bolesnika sa CF-om i bolesnika s ostalim plućnim bolestima.
Verovatno je da će se analiza DNK češće raditi u bolesnika sa CF-om. Još nisu utvrđeni pouzdani genotipski-fenotipski odnosi za određivanje prognoze. Utvrđen je odnos između ° F508 homozigotnosti i insuficijencije pankreasa, ali nije utvrđen predvidiv odnos između ° F508 homozigotnosti i plućne bolesti. DNK dijagnostika se ne primenjuje kao metoda pretrage novorođenčadi radi otkrivanja obolelih od CF-a.
Između 1% i 2% bolesnika sa kliničkim CF sindromom ima u znoju normalne vrednosti Cl-. U većine je ovih bolesnika nazalni transepitelni PD povišen u okviru dijagnostičkog opsega za CF, a primena beta-adrenergičnih agonista ne izaziva sekreciju znojnih acinusa. Jedna mutacija CFTR gena, 3789 + 10 kb GZT, u oko 50% bolesnika sa CF-om povezana je s normalnom nivoom Cl-u znoju.
Klinička slika:
Većina CF bolesnika pokazuje znake i simptome bolesti već u detinjstvu. U oko 10% bolesnika se u prva 24 sata života pojavljuje gastrointestinalna opstrukcija, tzv. mekonijski ileus. Tokom prve godine života česti su simptomi respiracijskog trakta, od kojih su najizrazitiji uporan kašalj i rekurentni plućni infiltrati, a usto i zastoj u napredovanju. U značajnog se broja bolesnika dijagnoza ne postavi pre njihova drugog životnog decenije.
Respiratorni trakt U CF bolesnika najraširenije su bolesti gornjega respiracijskog trakta. U detinjstvu je čest hronični sinusitis, zbog kojega nastaju nazalna opstrukcija i rinoreja. Učestalost nosnih polipa je 15 ¬ 20% i oni često iziskuju hirurški zahvat.
U donjem respiracijskom traktu prvi je simptom CF-a kašalj. Postepeno kašalj postaje kontinuiran i proizvodi viskozan, purulentan, često zelenkast sputum. Perioda kliničke stabilnosti prekidaju „pogoršanja“, u obliku pojačanog kašlja, gubitka težine, povećane količine sputuma i slabljenja plućne funkcije. Ova se pogoršanja i egzacerbacije obično leče intravenskim davanjem antibiotika (vidi dalje), čime se vraća veći deo plućne funkcije. Tokom godina ova su pogoršanja sve češća, a povrat izgubljene plućne funkcije sve manji, što konačno završava respiracijskim zatajivanjem.
CF bolesnici iskazuju karakterističnu mikrobiološku floru u ispljuvku. Haemophilus influenzae i S. aureus često su prvi u plućnom sekretu novootkrivenih CF bolesnika. Zatim je tipičan nalaz u kulturama sekreta donjeg respiracijskog trakta P. aeruginosa. Nakon ponovljene primene antibiotika P. aeruginosa, često u mukoidnom obliku, postaje dominantan nalaz u sputumu, a može se pojaviti nekoliko njegovih sojeva različite osetljivosti na antibiotike. P. cepacia takođe je patogen koji se nalazi u CF sputumu. Prenos ovog uzročnika s bolesnika na bolesnika upozorava da ovu njihovu funkciju treba suzbijati u samoj bolnici. Ostali gram-negativni štapićastim uzročnici u CF sputumu jesu Klebsiella, Proteus i Escherichia coli, takođe u mukoidnom obliku. Do 50% CF bolesnika ima u svom sputumu Aspergillus fumigatus, a od njih do 10% pokazuje sindrom alergijske pulmonalne aspergiloza. Micobacterium tuberculosis je u CF bolesnika redak, ali 10-20% odraslih CF bolesnika ima pozitivne kulture sputuma na netuberkulozne mikobakterije. U nekih su pacijenata ovi uzročnici povezani s bolešću.
Prve plućne funkcijske abnormalnosti primećene u CF dece, a to je povišen odnos RV / TLC (rezidualni volumen / ukupni plućni kapacitet), pokazuju da je bolest malih disajnih puteva prva softverski plućna abnormalnost pri CF-u. Sa postepenim napredovanjem bolesti primećuju se reverzibilne i ireverzibilne promene FVC (forsirani vitalni kapacitet) i FEV1 (forsiran ekspiracijski volumen u prvoj sekundi). Reverzibilne su komponente nakupljanje intraluminalnih sekreta i / ili bronhijalna reaktivnost, što se javlja u 40-60% CF bolesnika. Ireverzibilne su komponente hronična destrukcija bronhalne stijenke i bronhiolitis.
Najranija je promena na radiogrami grudnog koša u CF pluća hiperinflacija, koja odražava opstrukciju malih vazdušnih puteva. Posle se opaža delovanje impakcije luminalnog mukusa, stvorene bronhalne manžete i konačno bronhiektazije, npr prstenasta zasenjenja. Iz zasad još nepoznatih razloga, gornji desni režanj pokazuje najranije i najteže promene. Na CF bolesnicima rutinski se ne primenjuju ni CT ni MRI snimanja.
Plućna bolest pri CF povezana je s mnogim intermitentni komplikacijama. Pneumotoraks je prilično čest (> 10% bolesnika). U CF pacijenata sa odmaklom plućnom bolesti česta je pojava malih količina krvi u sputumu, koja je verovatno u vezi sa plućnom infekcijom. Masivna hemoptize opasna je po život, a bronhoskopski se teško lokalizuje. Pri odmaklom stadijumu plućne bolesti, praktično u svih CF bolesnika, postaju evidentni batićasti prsti. Kao istaknuti kasni simptomi CF-a javljaju se respiracijsko zatajivanje i cor pulmonale.
Gastrointestinalni trakt Sindrom mekonijskog ileusa u novorođenčadi iskazuje se abdominalnom distenzijom, zastojem stolice i povraćanjem. Nativni snimak abdomena može biti dijagnostički koristan zbog pojave nivoa vazduha i tečnosti u tankom crevu, te granularnog izgleda, koji predstavljaju mekonijum i tanko crevo. U dece i mlađih odraslih osoba javlja se sindrom nazvan ekvivalent mekonijskom ileus ili distalna intestinalna opstrukcija. Simptomi su toga sindroma bol u desnom donjem kvadrantu, gubitak apetita, povraćanje i često opipljive mase. Sindrom se može zameniti sa apendicitis, koji je čest u bolesnika sa CF-om. Karakteristične intestinalne abnormalnosti komplikuje insuficijencija pankreasa koja nastaje u preko 90% CF bolesnika. Nedovoljno oslobađanje pankreasnih enzima uzrokuje tipične poremećaje apsorpcije belančevina i masti, uz česte i obilne stolice neugodnog mirisa. Takođe se opažaju znaci i simptomi poremećene apsorpcije liposolubilnih vitamina, uključujući vitamine A, D, E i K. Budući da su beta ćelije gušterače obično pošteđene, pojava hiperglikemije i potreba za insulinom kasni su nalazi pri CF-u i javljaju se u samo malom procentu bolesnika.
Genitourinarni sistem Kasni početak puberteta čest je iu muških iu ženskih CF bolesnika. Zakasnelo sazrevanje verovatno je sekundarna pojava zbog efekata hronične plućne bolesti i ishrane neprikladne za reprodukcijsku endokrinu funkciju. Preko 95% muških CF bolesnika ima azoospermiju, što je odraz obliteracije vas deferens. Oko 20% žena sa CF-om neplodno je zbog efekata hronične plućne bolesti na menstrualni ciklus i gustog tvrdokornog mukusa koji blokira kretanje spermatozoida. Više od 90% iznešenih trudnoća završava uspešno i žene sa CF-om uopšteno su sposobne za normalno dojenje.
Lečenje:
Glavni su ciljevi pri lečenju CF-a poboljšanje klirensa sekreta, suzbijanje plućne infekcije, odgovarajuća ishrana i prevencija crevne opstrukcije. Napokon, genska terapija mogla bi jednom postati metodom izbora.
Plućna bolest Današnja je tehnika odstranjivanja plucnog sekreta kombinacija vežbi disanja i torakalne perkusije. Istražuje se niz farmakoloških preparata za pojačano čišćenje mukusa. N-acetil-cistein nije se pokazao klinički značajnim u čišćenju mukusa ni delovanjem na plućnu funkciju. Međutim, preparati koji razgrađuju velike koncentracije DNK u CF sputumu, npr humane rekombinantne DNKaze, delotvorni su jer smanjuju viskoznost sputuma i povećavaju vazdušni protok za vreme svoje kratkotrajne primene. Dosta obećavaju i neki lekovi u ispitivanju, koji bi uspostavljali normalan sadržaj vode i soli u sekretima, npr amilorid i trifosfatni nukleotidi.
Više od 95% CF bolesnika umire od komplikacija uzrokovanih plućnom infekcijom. Glavni su preparati za lečenje plućne infekcije antibiotici, a trebali bi se primenjivati prema antibiogramu ispljuvka. Korisna je rana intervencija s antibioticima, a pravilo su dugotrajne kure. S obzirom na povećan ukupni telesni klirens i volumen distribucije antibiotika u CF bolesnika, njima su potrebne veće doze nego bolesnicima koji ne boluju od CF, a imaju slične plućne infekcije.
Pojačan kašalj i stvaranje mukusa leče se oralnim antibioticima. Tipični su oralni antibiotici za lečenje bolesti uzrokovane sa Staphilococcus polusintetski penicilini i cefalosporini. Oralna primena ciprofloksacin smanjuje broj pseudomonasnih bakterija i suzbija simptome, ali njegovu kliničku delotvornost brzo može ograničiti pojava rezistentnih uzročnika. Pri težim pogoršanjima potrebno je intravensko davanje antibiotika. Intravenska se terapija tradicionalno provodi u bolnicama, ali sve prihvatljivije postaje i ambulantno davanje. Obično se pri lečenju infekcije sa P. aeruginosa paralelno daju dva leka; od njih je jedan aminoglikozida koji služi za sprečavanje pojave rezistentnih uzročnika. Lek treba dozirati tako da vršne koncentracije gentamicina ili tobramicin budu u okviru C10 | ig / mL i da pokazuju vrednosti <2 mg / ml. Obično se cefalosporini (npr. ceftazidim i / ili derivat penicilina) koristi kao drugi preparat. Antibiotici protiv Staphilococcusa i / ili H. influenzae dodaju se zavisno o rezultatima antibiograma. Aerosolska primena antibiotika može biti vrlo korisna u lečenju plućne infekcije kod CF. Optimalne su velike doze aminoglikozida (600 mg tobramicin dvaput dnevno), davane u obliku aerosola. Aerosol omogućava primenu i drugih preparata, npr kolistina, koji intravenski inače nisu delotvorni.
Inhalacija beta-adrenergičnih agonista korisna je za suzbijanje bronhalne konstrikcije. Oni kratkotrajno povećavaju vazdušni protok, ali njihova dugoročna korist još nije dokazana. Inhalacija antiholinergika predstavlja alternativu. U suzbijanju bronhalne konstrikcije oralni steroidi nisu preparati prvog reda. Oni ne poboljšavaju ireverzibilne komponente plućne funkcije, ali se mogu koristiti za lečenje alergijske bronhopulmonalne aspergiloza.
Neke plućne komplikacije zahtevaju hitnu intervenciju. Atelektaza se najbolje leči torakalnom fizioterapije i antibioticima. Pneumotoraks se nalazi u 10 ili manje procenata bolesnika. Primena bronhalnih tubusa za proširenje kolabiranih, obolelih pluća često je dugotrajna. Sklerozi-rajući sredstva treba primenjivati sa oprezom poradi ograničenja s obzirom na naknadnu plućnu transplantaciju. Mala hemoptize ne iziskuje neku posebnu terapiju, osim lečenja plućne infekcije te pretrage koag-lacijskog statusa i vitamina K. Pri masivnoj hemoptize uspešna je Embolizacija bronhalne arterije. Najopasnije CF komplikacije jesu res ¬ piracijsko zatajivanje i cor pulmonale. Najefikasnija konvencionalna terapija ovih stanja jeste energično medikamentno lečenje plućne bolesti. Konačno, jedino je delotvorno lečenje respiracijskog zatajivanja pri CF-u transplantacija pluća. Dve godine nakon transplantacije pluća preživi 50% bolesnika, a njihova je smrtnost ponajviše uzrokovana odba ¬ civanje transplantata, koje zna biti udruženo sa obliteracijskim bron-hiolitisom. Transplantirana pluća ne razvijaju fenotip specifičan za CF.
Gastrointestinalna bolest Presudno je za zdravlje CF bolesnika održavanje odgovarajuće ishrane. Većini CF bolesnika (> 90%) koristi nadoknada enzima pankreasa. Kapsule uglavnom sadrže između 4.000 i 24.000 jedinica lipaze. Dozu enzima treba prilagoditi prema povećanju telesne težine, abdominalnoj simptomatologiji i prema izgledu stolice. Potrebna je i nadoknada liposolubilnih vitamina. Hiperglikemija se najčešće manifestuje u odraslih, a primenjuju se načela lečenja drugih uzroka neketonske hiperglikemije.
Za lečenje akutne opstrukcije uzrokovane ekvivalentom mekonijskog ileusa koriste se megalodiatrizoat ili druga hipertonična radiokontrastna sredstva koja se klizmom dovode do terminalnog ileuma. Simptomi se suzbijaju prikladnom količinom pankreasnih enzima, a dodatno se daju rastvora soli koje sadrže osmotski aktivne supstance, npr propilenglikol. Jetrene i žučne komplikacije leče se kao iu bolesnika koji nemaju CF. Završni stadijum jetrene bolesti može se lečiti transplantacijom, s> 50% – tnom stopom preživljavanja dve godine nakon operacije.
Psihosocijalni faktori CFje za bolesnika golem teret. Socijalno osiguranje, mogućnosti poslovnog napredovanja, planiranje porodice i životni vek postaju njegove glavne preokupacije i one su, uz psihosocijalne prilagođavanja s obzirom na CF, životno važne.