Leukemije su maligne klonalne bolesti hematopoeznog sistema. Leukemije ođlikuje nenormalno i generalizovano razmnožavanje neke od ćelija mijeloidne ili limfoidne loze, povećanje broja leukocita u perifemoj krvi i povećanje mase leukocita u organizmu.
Leukemije su maligne klonalne bolesti hematopoeznog sistema. Leukemije ođlikuje nenormalno i generalizovano razmnožavanje neke od ćelija mijeloidne ili limfoidne loze, povećanje broja leukocita u perifemoj krvi i povećanje mase leukocita u organizmu. Nezadrživo razmnožavanje leukemijskih ćelija praćeno je poremećajem sazrevanja i diferenciranja tih ćelija, naročito u akutnim leukemijama. U hroničnim leukemijama u početku bolesti sazrevanje i diferenciranje ćelija je očuvano.
‘Učestalost. Leukemije čine 10% među kancerima, a u dece akutna limfoblastna leukemija je najčešće maligno oboljenje. Godišnje, od raznih oblika leukemija oboli približno 13 osobana 100 000 stanovnika.
Etiopatogeneza. Etiologija leukemija je nepoznata. Danas su poznati neki činioci koji utiču na nastanak i učestalost leukemija. Za pojavu leukemije potrebno je istovremeno dejstvo većeg broja činilaca. Leukemogeni činioci dele se na endogene činioce, koji u organizmu povećavaju osetljivost prema egzogenim leukemogenim činiocima. Egzogeni činioci izazivaju promene u geno-
mu neke od hematopoeznih ćelija, što vodi ka malignom preobražaju te ćelije. Ona postaje matična ćelija leukemijskog klona, ukoliko je imunološki sistem organizma ne ukloni. U spoljašnje leukemogene činioce ubrajaju se jonizujuće zračenje, hemijska kancerogena jedinjenja i neki lekovi Heukemogeni virusi. Izlaganje organizma većim dozama zračenja povećava učestalost akutne mijeloblastne leukemije (AML), hronične mijeloidne leukemije (HML) i verovatno akutne limfoblastne leukemije (ALL). Među osobama koje su preživele atomsko bombardovanje u Japanu, Hirošimi i Nagasakiju postojao je značajan porast HML, AML i verovatno ALL, naročito u 6-oj i 7-oj godini posle bombardovanja. Leukemogeno dejstvo jonizujućeg zračenja dokazano je i u osoba u kojih je zračenje primenjeno u dijagnostičke ili terapijske svrhe. U bolesnika sa ankilozirajućim spondilitisom u kojih je zračenje primenjeno u terapijske svrhe, smrtnost od leukemija bila je 13 puta češća nego u opštoj populaciji. Zapažena je veća učestalost leukemija u dece u kojih je timus ozračen, u osoba koje su primale 131J zbog hipertireoidizma, kao i u dece čije su majke bile izlagane zračenju u dijagnostičke svrhe u vreme graviditeta. Leukemogeno dejstvo jonizujućeg zračenja zasniva se na dejstvu na hromosome i onkogene.
Veliki broj hemijskihjedinjenja ima kancerogeno dejstvo. U čoveka je dokazano da benzen i srodna jedinjenja imaju leukemogeno dejstvo. Leukemije izazvane hemijskim jedinjenjima najčešće su AML i HML. Leukemogeno dejstvo imaju neki lekovi, naročito citostatici koji se primenjuju u hemioterapiji malignih oboljenja. Od hemioterapijskih jedinjenja dokazano je da leukemogeni efekt imaju alkilišući lekovi melfalan, busulfan i hlorambucil. Leukemije koje nastaju zbog primene hemioterapijskih lekova su sekundame. One obično nastaju nekoliko godina posle lečenja Morbus Hodgkin, multiplog mijeloma ili solidnih tumora.
Leukemogeno dejstvo virusa u životinja, ptica i sisara poznato je već odavno. U ovih životinja leukemije izazivaju tzv. retrovirusi (RNK virusi). Retrovirusi sadrže enzim retrotranskriptazu, koji omogućava da se iz RNK virusa stvori DNK. Stvorena DNK ugrađuje se u genom ćelija izazivajući maligni preobražaj. U obolelih osoba od leukemije nađen je enzim retrotranskriptaza, ali nikad nije nađen virus RNK. Jedini virus koji izaziva leukemiju u čoveka je virus koji izaziva leukemiju T-limfocita u odraslih. To je HTLV-1 virus (Huamn T-cell Leukemia virus). On se razmnožava u limfocitima-T4 (T-pomagačima) izazivajući njihovo neprekidno razmnožavanje. Leukemija izazvana ovim virusom je endemična u jugozapadnom Japanu, Karipskim ostrvima i u centralnoj Africi.
Nasledni genski činioci ih endogeni činioci imaju ulogu u nastanku leukemija. Poznate suporodice sa povećanom učestalošću leukemija. Česta je udruženost leukemije sa naslednim i urođenim oboljenjima (mongolizam, Bloomov sindrom, Fankonijev i Klinefelterov sindrom). Leukemije se javljaju u 25% homozigotnihblizanaca, najčešće ALL.
Hromosomske anomalije su česte i značajne u leukemijama zbog dijagnoze, prognoze bolesti i njene klasifikacije. Promene hromosoma mogu biti kvantitativne ili numeričke (promena broja hromosoma) i kvaUtativne ili struktume. Među struktumim promenama najčešće su delecije (odvajanje delova hromosoma), translokacije (premeštanje delova hromosoma sa jednog na drugi), inverzije i insercije. U hematologiji značajnaje 1960. godinakadajepronađenfiladelfijski hromosom (Phl+) u HML od strane Nowella i Hungerforda. Filadelfijski hromosom nastaje recipročnom translokacijom hromosomskog materijala hromosoma 9 i 22. U 60-80% akutnih leukemija postoje hromosomske promene. Neke su specifične za pojedine vrste leukemija, što ukazuje da ove promene mogu biti u tesnoj vezi sa nastankom leukemije. Hromosomske promene koje se nalaze u malignim oboljenjima (translokacije, delecije i sl.) izazivaju promenu mesta nekih gena ih njihovu delimičnu aktivaciju, što može da izazove malignu transformaciju. Nastala maligna transformacija je udružena sa promenamau funkciji ćelijskih gena koji se nazivaju onkogeni (proto-onkogeni). i tumor-supresor geni (anti-onkogeni). Citogenetske promene su značajne zbog toga što se na mestima preloma hromosoma često nalaze određeni onkogeni (c-onc) koji pnlikom premeštanja (translokacije) na drugi hromosom mogu da se aktivišu ili mutiraju i da izazovu sintezu većih količina normalnih ili izmenjenih belančevina ako je c-onc mutiran. Proizvodi nastali aktivacijom c-onc mogu da izazovu zloćudni preobražaj ćelije u kojoj se promena desila. Onkogeni kodiraju za razne proteine koji regulišu ćelijski rast, proliferaciju i diferencijaciju. Onimogubiti aktivirani dejstvom raznih leukemogenih činilaca (iradijacija, hemijska sredstva i sl.). Međutim, samo jedan aktivacioni događaj nije dovoljan da stvori mahgnu transfoimaciju. Većina podataka ukazuje da je leukemijski proces multistepeni. Prema tome, višestruke izmene unutar jednog onkogena ili izmene u dva ili više onkogena ili tumor-supresor-gena potrebne su da ćelija ispolji potpun mahgni fenotip.
Primer uticaja translokacije na pojavu leukemije je Phl+ hromosom u translokaciji t(9;22). U Phl+ translokaciji bcr na hromosomu 22 spaja se sa abl genom sa hromosoma 9. Gen koji nastaje ovim spajanjem je novi gen koji kodira za protein veličine 210 kDa a ima aktivnost tirozin-kinaze. Hromosom Ph nalazi se u preko 90% bolesnika sa HML i oko 25% bolesnika sa ALL. Translokacija t(15;17) u akutnoj promijelocitnoj leukemiji (APL) dovodi do stvaranja novog onkogen-proteina koji ima osobine receptora za transretinoičnu kiselinu.
Leukemije su klonske bolesti. Zloćudni preobražaj nastaje u jednoj od matičnih hematopoeznih ćelija. Ukoliko imunološki sistem ne uništi ovu maligno-transformisanu ćeliju (nasledni ili stečeni deficit imuniteta), nastaje matična ćelija leukemijskog klona. Neprekidnim deljenjem i razmnožavanjem ovog klona nagomilava se masa leukemijskih ćelija u organizmu i kad dostigne 1012 ćelija, bolest se klinički ispolji. Sazrevanje leukemijskih ćelija prestaje na nivou mijeloblasta ili promijelocita u AML ili limfoblasta u ALL. Povećanje mase leukemijskih ćelija nastaje zbog njihovog neprekidnog razmnožavanja i dužeg veka. One potiskuju
normalno hematopoezno tkivo u kostnoj srži zbog čega nastaju anemija, granulocitopenija i trombocitopenija.
Podela leukemija. Leukemije se dele na akutne i hronične. Akutne leukemije odlikuje akutan početak bolesti. Danas je ova podela opravdana zbog morfološkog izgleda ćelija u perifemoj krvi i kostnoj srži. U akutnim leukemijama prisutne su nezrele ćelije. Prema poreklu leukemijskih ćehja i akutne i hronične leukemije podeljene su namijeloidne i limfoidne. Akutne leukemije dalje se dele na osnovu morfoloških, imunofenotipskih osobina i citohemijskih bojenja napodtipove akutne mijeloidne i akutne limfoblastae leukemije.
Hronične leukemije obuhvataju dva glavna oblika: hroničnu mijeloidnu (HML) i hroničnu limfoidnu (HLL). Drage hronične leukemije su leukemija vlasastih ćelija, proUmfocitna leukemija i razni oblici leukemija/limfom sindroma
Leukemije se i danas najčešće dele prema morfološkim osobinama leukemijskih ćeUja. U akutnim leukemijama podela prema morfološkim osobinama omogućena je i primenom citohemijskih metođa jer se blasti u raznim oblicima leukemija razlikuju po enzimima i jedinjenima koje sadrže, a koja se dokazuju specifičnim citohemijskim bojenjima. Danas se za pođelu akutnih leukemija koristi tzv. klasifikacija FAB (French-American-British) (tabela 23). Kolaborativna grupa FAB deli AML u podgrupe na osnovu diferencijacije i maturacije predominantne ćelije prema granulocitima, monocitima, eritrocitima i megakariocitima. ALL ista grupa deli na osnovu izgleda limfoblasta na Ll, L2 i L3 nezavisno od imunoloških osobina ovih ćelija.
Za dijagnozu ALL potrebno je dokazivanje prisustva leukemijskih ćelija u kostnoj srži, perifemoj krvi ili ekstramedulskim tkivima. Kostna srž je tipično hipercelulama sa monomorfiiom infiltracijom leukemijskih blasta i značajnim smanjenjem normalnih elemenata srži. Od citohemijskih bojenja koja omogućavaju odvajanje akutnih leukemija koriste se bojenje na mijeloperoksidazu (MPO), Sudan Black B i PAS. Pozitiv-
nost na MPO i Sudan BB ukazuje da se radi o akutnoj mijeloidnoj leukemiji od M, do Ms tipa. Ako su ova bojenja negativna, moguće je da se radi o ALL, gde su ćelije pozitivne u oko 50% slučajeva na PAS bojenje. Mijeloblasti se odvajaju od monoblasta na osnovu rezultata bojenja na nespecifičnu esterazu. U citoplazmi mijeloblasta pozitivna je reakcija na AS-D-hloracetat esterazu, dok je u monoblastima pozitivna alfa-naftil-acetat ili alfa-naftil-butirat-esteraza.
Danas je prihvaćena klasifikacija koja ima za osnovu morfologiju, imunologiju i citogenetiku (MIC). Potrebno je razdvojiti AML od ALL, pošto se ove dve bolesti razlikuju po prognozi i odgovoru na različite lekove. Oko 1/3 odraslih bolesnika sa ALL ima t(9;22) a učestalost se povećava sa starenjem. Imunološka podela ima naročito značaja u podeli ALL. Niz raznih proteina na ćelijskim membranama identifikuje se pomoću monoklonskih antitela. Pojedini antigeni su ispoljeni na ćelijama specifične Iinije i u različitim stadijumima zrelosti ćelija. Identifikacija ovih proteina služi za dijagnozu. Sve limfoidne leukemije ćelijske Hnije B su CD19 pozitivne, dok je većina mijeloidnih ćelijskih linija CD33 pozitivno. Akutne leukemije obe linije ispoljavaju CD34 pozitivnost koji je marker hematopoezne matične ćelije. Ćelije T ispoljavaju markere T-ćehjske linije CD2, CD5 i CD7. Oko 55% bolesnika sa ALL su common (c)-ALL. Ove ćeUje imaju sledeći fenotip: Tdt+, CD34+ i CD19+ i CD10+ (CALLA) a potiču od prekursora ćelijske linije B i nemaju imunoglobuline na površini. Oko 20% ALL imaju T-ćeUjski fenotip. Ćelije T ispoljavaju E-rozete receptor (CD2)+, CD5+ i CD7+ iU CD1+. T-ALL ćeUje su Tdt+, obično CALLA negativne i boje se pozitivno na kiselu fosfatazu. Manje od 5% ALL imaju B fenotip sa Ig na površini ćelije. U B-ćeUjskom fenotipu ALLčestajet(8;14).
Leukemijske ćelije u AML su većeg dijametra od limfoblasta i u citoplazmi često imaju Auerov štapić (abnormalne primame granule). Auerovi štapići su dijagnostički detalj karakterističan za mijeloblaste u AML i nalaze se u 10-20% ovih bolesnika, naročito M3 i M2 obliku AML.