Hodgkinov limfom (HL) jeste maligno oboljenje limfocitnog tkiva koje se karakteriše bujanjem karakterističnih ćelija poznatih kao Reed-Stembergove (R-S) ćelije, što dovodi do bezbolnog progresivnog uvećanja limfnog tldva (najčešće limfhih žlezda).
Hodgkinov limfom (HL) jeste maligno oboljenje limfocitnog tkiva koje se karakteriše bujanjem karakterističnih ćelija poznatih kao Reed-Stembergove (R-S) ćelije, što dovodi do bezbolnog progresivnog uvećanja limfnog tldva (najčešće limfhih žlezda).
Etiologija, epidemiologija i patogeneza. Incidenca bolesti na 100 000 iznosi 3,3 za muškarce i 2,3 za žene. U Evropi i u Sjedinjenim Državama Amerike postoji dvovršna kriva incidence po starosti koja pokazuje maksimume kod 28. i 60. godine. Nasledni faktori nemaju značajnu ulogu u etiologiji i epidemiologiji HL. Studije u Evropi i Americi ukazuju na raspodelu koja je socio-ekonomski uplivisana: kod bolje stojećih slojeva stanovništva Hodgkinov limfom je češći, deca su ređe pogođena, mladi odrasli obolevaju češće i nalaze se prognostički povoljniji histološki suptipovi. Nasuprot tome, bolest je kod siromašnijih slojeva manje proširena, češće napada decu i polcazuje malignije oblike.
Incidenca i starosna raspodela Hodgkinovog limfoma upadljivo pokazuje sličnost sa vinisnim infektivnim oboljenjima. Naročito se ukazuje na Epstein-Barrov virus (EBV) koji prouzrokuje infektivnu mononukleozu, kao mogući patogenetski izazivač limfomskog oboljenja. U stvari, više studija je pokazalo lako povećanu incidencu Hodgkinovog limfoma kod pacijenata koji su prethodno oboleli od infektivne mononukleoze. Povišen titar antitela protiv EBV mogao je da se utvrdi kod pacijenata sa Hodgkinovim limfomom. Pomoću hibridizacije in situ nađen je EBV-DNA u primarnom biopsijskom materijalu. Ipak, uprkos svemu, još uvek ostaje nerazjašnjena prava etiologija HL.
Histološka pođela Hodgkinovog limfoma. Danas je u upotrebi histološka klasifikacija HL koju su dali Lukes i Buttler, a modifikovana je 1966. na konferenciji u Ryeu. Po toj klasifikaciji HL se deli na 4 histološka tipa u zavisnosti od odnosa R-S ćehja, limfocita, histiocita, eozinofilnih granulocita i fibroblasta. U tabeli 28 date su karakteristike pojedinih histoloških tipova HL.
Histološki tip nodulske skleroze deli se na tri podtipa u zavisnosti od ćelijskog sastava: podtip nodulske skleroze sa limfocitnom predominacijom, podtip sa mešovitom celulamošću i podtip sa limfocitnom deplecijom.
Zastupljenost različitih histoloških obhka HL je različita. Prema nekim podacima najčešći je tip mešovite celulamosti. U dmgim serijama, najčešća je nodulska skleroza. Limfocitna predominacija čini oko 7-9% svih patohistoloških oblika, a limfocitna deplecija oko 3,5%.
Iako histološki tip limfocitne predominacije nije čest, primećeno je da bolesinici sa tim oblikom HL imaju različit tok bolesti. Najnovija R.E.A.L. klasifikacija (Revised Europan-American Lymphoma Classification), na osnovu morfoloških, imunoloških i citogenetskih osobina, uvela je pored postojećih, nov histološki tiip limfocitima bogatu klasičnu Hodglđnovu bolest, što je prikazano na sledećoj tabeli.
R.E.A.E.L. HISTOLOŠKA KLASIFIKACIJAHODGKINOVOG LMFOMA
Limfocitna predominacija Modulska skleroza Mešovita celulamost Limfocitna deplecija
*Limfocitima bogata klasična Hodgkinova bolest r
* privrmeni histološki oblik
Klinička slika. Bolest u najvećem broju slučajeva počinje neprima uvećanjem limfnih žlezda u jednom ili više regiona. Žlezde su obično bezbolne, čvrste i vremenom se uvećavaju. U oko 30% bolesnika javljaju se i opšti simptomi. To su povišena temperatura Pell-Ebsteinovog tipa, noćno znojenje i gubitak telesne težine. U nekih bolesnika mogu da se jave uvećana jetra i slezina. U laboratorijskim ispitivanjima u 50-70% bolesnika dominira leukocitoza u krvnoj slici. Eozinofilija se nalazi u oko 30% bolesnika sa HL. U najvećeg broja bolesnika postoji apsolutna limfocitopenija kao značajan dijagnostički i prognostički znalc. Postoje znaci opšteg zapaljenja, kao što su ubrzana sedimentacija eritrocita i povećanje koncentracije fibrinogena. U slučaju zahvaćenosti jetre ili bubrega postoje poremećeni testovi za ispitivanje njihovih fimkcija.
Dijagnoza bolesti.Postavlja se na osnovu patohistološkog pregleda limfne žlezde ili organa koji je zahvaćen.
Po postavljanju dijagnoze HL veoma je važno da se utvrdi rasprostranjenost bolesti, odnosno da se odredi klinički stadijum (CS). Ovo je veoma značajno, s obzirom da se uglavnom znaju limfogeni i hematogeni putevi širenja HL i da klinički stadijum diktira terapijski pristup. Klinički stadijum se definiše kao broj limfatičnih ili ekstralimfatičnili lokalizacija koje su zahvaćene HL. U tabeli 29 prikazana je Cotswolds klasifikacija Idiničkog stadijuma.
Ukoliko nema opštih simptoma, lcliničkom stadijumu dodaje se slovo A.
COTSWOLDS KLASIFIKACIJA KLINIĆKOG STADIJUMA KOD HL
Sradijum I Zahvaćenost samo jednog limfnog regiona ili limfhe strukture
Stadijum II Zahvaćenost dva ili više limfnih regiona sa iste strane dijafragme (medijastinum zahvaćen samo sa jedne strane, a hilame žlezde sa obe). Broj zahvaćenih regiona označava se brojem (npr. II3).
Sradijum III Zahvaćenost limfhih regiona ili struktura sa obe strane dijafragme.
III, zahvaćenost hilarnih, celijačnih, portnih žlezda sa ili bez zahvaćenosti slezine III, zahvaćenost paraaortnih, ilijačnih i mezenterijalnih limfnih žlezda.
SJadijum IV Pored nodalnih, zahvaćenost jedne ili vjge ekstranodalnih lokalizacija.
U slučaju postojanja temperature veće od 38°C, noćnog znojenja, mršavljenja koje je najmanje 10% od telesne težine za šest meseci, klinički stadijum se označava slovom B.
Ako postoji velika tumorska masa, koja se supradijafragmalno definiše širinom senke medijastinuma većom od jedne trećine grudnog koša u nivou Th VI ili subdijafragmalno kao nodalna masa sa maksimalnom dimenzijom većom od 10 cm, kliničkom stadijumu dodaje se slovo X ili M+. Ukoliko postoji samo ekstranodalna lokahzacija, kliničkom stadijumu dodaje se slovo E.
U slučajevima kada je klinički stadijum utvrden ,,staging“-laparotomijom, govori se o patološkom stadijumu HL i tada se on označava sa PS.
Iz svega ovoga jasno se vidi da su neophodne određene dijagnostičke procedure sa ciljem da se jasno utvrdi klinički stadijum HL i odredi njegova tumorska masa.
Anamnezom i fizičkim pregledom neophodno je utvrditi postojanje B simptoma, kao i zahvaćenost perifemih limfhih regiona. Zahvaćenost medijastinalnih i intraabdomenskih limfnih regiona utvrđuje se radiografskim metodama. PA grafija medijastinuma jasno pokazuje stanje medijastinalnih i hilamih limnih žlezda. U nejasnim slučajevima kao dopunska metoda poslužiće PA ili profilna tomografija grudnog koša na raznim dubinama. Kompjuterizovana tomografija toraksa radiće se u svim slučajevima kada nijedna od ovih metoda ne donese zadovoljavajući nalaz.
Intraabdomenska lokalizacijautvrduje se bipedalnom limfografijom, kompjuterizovanom tomografijom trbuha i nukleamom magnetnom rezonancom. Svaka od ovih metoda ima svoje prednosti i nedostatke.
Bipedalna limfografija prikazuje ingvinalne, parailijačne i paraaortne limfne žlezde. Prednost metode je u tome što pokazuje promene u strukturi limfnih žlezda koje ne moraju da budu uvećane, što se često nalazi kod bolesnika sa HL. Međutim, ona ne daje uvida u stanje mezenterijalnih limfnih žlezda, kao ni žlezda koje se nalaze u hilusima jetre i slezine.
Kompjuterizovana tomografija trbuha prikazuje veličinu svih žlezda, kao i stanje organa u abdomenu.
Nukleama magnentna rezonanca je osetljivija od kompjuterizovane tomografije, dobija se više detalja o žlezdama i organima i svakako je manje štetna jer nema zračenja organizma.
Laboratorijska ispitivanja obuhvataju ispitivanje krvne slike i utvrđivanje promena u njoj. Takođe je neophodno histološko ispitivanje kostne srži radi potvrđivanja ili isključivanja postojanja HL. To se postiže biopsijom kostne srži iz obe cristae illiacae. Biohemijska ispitivanja obuhvataju testove za fimkciono ispitivanje jetre i bubrega i u slučaju patoloških nalaza, obavezna je biopsija ovih organa radi utvrđivanja postojanja bolesti.
Laparotomija je imala značajno mesto u utvrđivanju kliničkog stadijuma. Smatralo se da se prvi i dmgi klinički stadijum moraju utvrditi samo na osnovu ,,staging“-laparotomije. Ona je obuhvatala eksplorativnu laparotomiju sa biopsijom limfnih žlezda, splenektomijom, klinastom biopsijom jetre iz oba režnja, biopsijom kostne srži iz oba krila ilijačne kosti i kod žena transpozicijom ovarijuma radi zaštite od eventualnog zračenja. Značajan postoperativni mortalitet, septična stanja posle operacija, kao i sve veće mogućnosti neinvazivne dijagnostike smanjile su značaj laparotomije, te se danas ona radi isključivo u dijagnostičke svrhe.
Radioizotopska ispitivanja rade se kada se sumnja da postoje promene na koštanom sistemu, slezini i jetri.
Tok i prognoza. U zavisnosti od kliničkog stadijuma i patohistološkog tipa, tok bolesti može da bude različit. On može da bude veoma dug, ali veoma fudroajantan. Kao značajni prognostički faktori u HL navode se klnički stadijum, pol, godine, postojanje velike tumorske mase. Zapaženo je da znatno bolju prognozu imaju bolesnici u ranim kliničkim stadijumima (I—H A), osobe ženskog pola, osobe mlađe od 30 godina, kao i bolesnici koji nemaju veliku tumorsku masu. Patohistološki tip bolesti nije značajan prognostički faktor. S obzirom da je u bolesnika sa HL poremećen ćelijski imunitet, ovi bolesnici češće obolevaju od tuberkuloze i dmgih bolesti koje su uslovljene ovim promenama.
Lečenje. Sastoji se u kombinaciji radioi hemioterapije. Mišljenja o lečenju tzv. ranih kliničkih stadijuma (I-IIA CS) i dalje su podeljena, Prema nekim autorima, rane kliničke stadijume treba isključivo lečiti radio-terapijom. Međutim, u tako lečenih bolesnika rani recidiv se javlja u oko 30%, zbog čega se primenjuje i hemioterapija, pa je preživljavanje tih bolesnika isto kao i onih koji su odmah lečeni kombinacijom radioi hemioterapije. Ođmakli klinički stadijumi (IIB-IV CS) leče se kombinacijom hemio i radio-terapije ili samo hemioterapijom.
Kaplan je 1970. godine utvrdio zračna polja kod HL u slučaju supradijafragmalne, odnosno subdijafiragmalne lokalizacije bolesti. Kada se radi o supradijafragmalnoj lokalizaciji, primenjuje se zračenje u vidu tehnike „mantle field“ (šema 8). Kod subdijafragmalne lokalizacije zračno polje je u vidu obmutog slova ,,Y“ i slezine (šema 9). U slučaju da postoji i suprai subdijafragmalna lokalizacija bolesti zračenje se sprovodi u vidu „total nodal irradiation“ TNI (šema 10).
Hemioterapija obuhvata protokole koji se sastoje iz kombinacije citostatika, koji se primenjuju u određenim vremenskim razmacima. Najpoznatiji protokoli su MOPP (Mustargen, Oncovin, Procarbasine, Prednisone) i ABVD (Adriblastin, Bleomyicin, Velbe, Dacarbasine), koji su uneli revoluciju u lečenje HL. U preko 80% bolesnika u odmaklim kliničkim stadijumima postiže se remisija bolesti koja traje duže od 5 godina.
Određenom kombinacijom primene hemioi radio-terapije postiže se izlečenje bolesti u 60-80% bolesnika sa HL.
Komplikacije terapije HL mogu biti rane (alopecija, muka, gadenje, povraćanje, neutropenija, polineuropatija), koje su uglavnom reverzibilne, i kasne, kao što su pojava solidnih malignih tumora, sekundamih akutnih leukemija i bolesti srca.
