Svetska distribucija hemoglobina S (HbS), koji izaziva sklonost eritrocita da zauzimaju „srpast“ oblikuz stvaranje kristaloidnih taktoida hemoglobina unutar ćelije, pokazuje etnogeografsku raspodelu koja se poklapa sa malaričnim zonama Evroazije i Afrike.
Svetska distribucija hemoglobina S (HbS), koji izaziva sklonost eritrocita da zauzimaju „srpast“ oblikuz stvaranje kristaloidnih taktoida hemoglobina unutar ćelije, pokazuje etnogeografsku raspodelu koja se poklapa sa malaričnim zonama Evroazije i Afrike. Incidenca „srpastog“ globinskog gena, gen HbS, najveća je u centralnoj Africi. Na bazi genetskog populaćionog principa balansiranog pohmorfizma, heterozigotnost za gen HbS štiti od malarije izazvane P. falciparum. U sredini sa smanjenom tenzijom kiseonika eritrociti osobe koja ima samo jedan gen HbS, dok je drugi noraialan, zauzimaju oblik srpa čime je dijagnoza heterozigotnosti olakšana. Elektroforezom hemoglobina vrlo jednostavno pokazuje se istovremeno prisustvo normalnog (HbA) hemoglobina i patološkog hemoglobina S. Heterozigoti HbS imaju veoma blage kliničke znake bolesti ukoliko se ne izlože niskom parcijalnom pritisku kiseonika. Bezbolna hematurija, zbog infarkta medule bubrega, najčešća je klinička manifestacija bolesti anemije srpastih ćelija. Anemija kod ovih osoba izazvanaje intenzivnim ,,usrpljavanjem“ eritrocita i znatao smanjuje životni vek bolesnika.
Etiopatogeneza. U uslovima hipoksije HbS zauzima srpasto-igličastu strukturu kao posledicu polimerizacije molekula hemoglobina S hidrofobnim vezama između 6. mesta beta-globinskog lanca, kao i nizom drugih fizikohemijskih interakcija globin-
skih lanaca. Normalni hemoglobin A kopolimeriše sa hemoglobinom S u nastanku parakristala.
Zauzimanje rigidne srpaste forme onemogućava pasažu kapilame mreže od strane eritrocita. Zbog toga nastaju infarkti tkiva, pa i same kostne šrži (ako srpasti eritrocit nije u stanju da je napusti i uđe u perifemu cirkulaciju), koji zavise od stepena sniženja parcijalnog pritiska kiseonika u tkivu, kao i od koncentracije HbS u ćeliji. Začepljenjem mikrocirkulacije se hipoksija sredine još više povećava i time se stvara circulus vitiosus, koji negativnom povratnom spregom pogoršava patološke promene. U ranoj fazi usrpljavanja infarktne promene su reverzibilne. Kasnije, dugotrajna hipoksijamože da ošteti ireverzibilno opnu eritrocita. Izlaganje povišenom pritisku kiseonika ne restauriše normalnu formu eritrocita u teškim obhcima bolesti i ove eritrocite uklanjaju ćelije retikulomakrofagnog sistema u slezini i drugim organima. Proporcija usrpljenih eritrocita varira od heterozigota do heterozigota i nije u korelaciji s kliničkom slikom bolesti. U ćelijama u kojima postoji HbF (fetalni hemoglobin) proces kopolimerizacije molekula hemoglobina S je značajno usporen. Destrukcija eritrocita sa HbS rezultira u izraženoj hemoliznoj anemiji. Kisele i hipertonične sredine u organizmu, kao što je medula bubrega, predstavljaju precipitirajuće lokalizacije za započinjanje patološkog procesa.
Klinička slika. Dok u organizmu postoji HbF u eritrocitima, tj. do 7. meseca života, znaci drepanocitoze se ne javljaju. HbF inhibiše usrpljavanje eritrocita koji nose hemoglobin S. Smetnje u rastu organizma i smanjena vitalnost bolesnika su karakteristične za drepanocitozu. Bolesnici su skloni pneumokoknim infekcijama zbog funkcijske splenektomije (pareza retikulo-makrofagnog sistema zbog hronične hemolize) i sledstveno smanjenog klirensa bakterija iz cirkulacije. Homozigoti sa HbS pate od izražene hemolizne anemije sa sređnjim preživljavanjem eritrocita od oko 10-15 dana. Mada je hemohza ekstravaskulama, nivo haptoglobina je izrazito nizak ili u potpunosti nedostaje. U fazi „kriza aplazijekostne srži“, izazvanih infekcijama ili deficitom folata, anemija se pogoršava. Infekcije parvovirusima dovode često do infaustne anemije. „Bolne krize“ su posledica infarkta i karakterisane su naglom pojavom oštrih bolova, najčešće u trbuhu, kao posledica venookluzivnih promena u kapilarima. Tegobe su često pogoršane refleksnim vazospazmom. Ove krize treba razlikovati od kohka koje nisu posledica usrpnjavanja eritrocita, kao što su žučne kolike, apendicitis ih perforacije šupljih organa. U bolnoj krizi motorika creva je neizmenjena i nema znakova akutnog abdomena koji karakterišu kolike navedene etiologije. Pleuritični bol se često javlja kod bolesnika sa drepanocitozom i treba ga razlikovati od tegoba kod pneumonije ili infarkta pluća. OMuzija sitnih krvnih sudova sinovije, zglobova i kostiju daju kliničku shku osteomijelitisa ili/i artritisa. Zglobni efuzat u drepanocitozi, međutim, sadrži mah broj Ieukocita i bistar je i žut, dok je mutan u zapaljenjima pomenutih organa i preplavljen neutrofilima. Okluzija krvnih sudova centralnog nervnog sistema daje odgovarajuću neurološku simptomatologiju. Hronično opterećenje srca, izazvano hipoksemijom, često izaziva zastojnu srčanu insuficijenciju bolesnika sa drepanocitozom. Ejekcioni sistolni šum na srčanom vrhu postoji kod svih bolesnika zbog hiperdinamskog krvotoka. Mada miokard ekstrahuje najviše kiseonika iz eritrocita od svih ostalih organa, infarkt miokarda je redak zbog jako ubrzane cirkulacije srčanog mišića. Žutica i kalkuloza žučne kesice su česti u drepanocitozi. Hemoliza, komphkovana kalkuloznom opstrukcijom žučnih puteva, dovodi do teških žutica ,,melas“. Hepatični infarkti i njihovo apscediranje česte su komplikacije drepanocitoze. Mikroinfarkti papile bubrega, izazvani acidozom tog dela parenhima bubrega i hipertoničnom sredinom medule bubrega, pravilo su kod heterozigota s HbS. Skoro svi bolesnici imaju izostenuriju, što često rezultuje teškom dehidracijom. Hronična bezbolna mikrohematurija kod drepanocitoze dovodi do dugotrajne hemoglobinurije i iscrpljenja depoa gvožđa. Epsilon-aminokapronska kiselina može se oprezno primenjivati kod infarkta medule bubrega jer otežava rekanalizaciju mikrotromboziranih i okludovanih krvnih sudova bubrega. Muškarci mogu razviti prijapizam i u pubertetu i posle puberteta (bolni otok penisa). Ovo često dovodi do impotencije. Hirurško lečenje prijapizma se ne preporučuje, a sedacija, rehidratacija i analgetici predstavljaju najvažniji aspekt lečenja. Izražena ekspanzija kostne srži dovodi do niza degenerativnih promena skeleta, a kičmeni pršljenovi u formi „ribljih usta“ patognomonični su za drepanocitozu. Aseptička nekroza glave butne kosti i infarkti dugih kostiju često se komplikuju infekcijom rezultirajući u osteomijelitisu, koji često zahteva radikalno hirurško lečenje. Bolesnici dvostruki heterozigoti HbS i HbC, kao i bolesnici sa sindromom talasemije HbS imaju česte infarkte retine i krvarenja u staklasto telo oka. Duboke i bolne kožne ulceracije na potkolenicama su česte komplikacije infekcije kože u drepanocitozi. Hemiplegije, koma, konvulzije, subarahnoidalno krvarenje sučestapojavaudrepanocitozi, a hiperirunsfuzija bolesnika značajno smanjuje invaliditet kod ovih komplikacija.
Dijagnoza. Pripadništvo cmoj rasi i hemoliza su osnovni dijagnozni pokazatelji. Istorija bolnih kriza, artropatije i ulkusi kože na potkolenicama olakšavaju dijagnozu. U razmazu perifeme krvi nalaze se eritrociti ,,cilja“ (target-ćelije) i normohromna normocitna anemija. Prisustvo srpastih eritrocita nije obavezan nalaz. Howeil-Jollyjeva telašca u eritrocitima osoba sa splenomegalijom ukazuju na drepanocitozu. Metabisulfitni test usprljavanja eritrocita (metabisulfit uklanja kiseonik iz sredine, dovodi do hipoksije i sledstvenog usrpljavanja eritrocita) od velike je koristi. Elektroforeza hemoglobina obavezna je da bi se razlikovala drepanocitoza od sindroma sa kombinacijama heterozigotnosti za dmge abnormalne varijante globina (HbCS, HbAs, S-beta-talasemija i sl.). Koncentracija HbF je između 2% i 20% bolesnika HbSS, a koncentracija HbA2 2-4%, dok ostalu masu hemoglobina čini HbS. Dijagnoza bolesti HbSD zahteva da se elektroforeza hemoglobina vrši pri pH 6,0 a ne, kako je uobičajeno, pri pH 8,6.
Lečenje. Sredstva koja sprečavaju usrpljavanje eritrocita su najčešće nezadovoIjavajuća terapija. Indukcija gena za HbF primenom hidroksiureje i rekombinantnog eritropoetina dala je dvosmislene efekte. Profilaksa malarije u endemičnim krajevima važna je mera u suzbijanju komplikacija drepanocitoze. Polivalentna antistreptokokna vakcina i profilaksna primena penicilina u malaričnim krajevima važne su mere prevencije manifestacije drepanocitoze. Akutne bolne krize mogu se sprečiti, mada ne kod svih bolesnika, adekvatnom hidracijom. Primena kiseonika pomaže kada kriza već nastane. Analgetici su obavezni, mada su opisane i adikcije na analgetike. Transfuzije
eritrocita indikovane su samo kod bolesnika sa težom formom anemije ili kod bolesnika kod kojih je indikovana hirurška intervencija. Bolest se može prevenirati i genetskim savetovanjem, antenatalnom dijagnostikom, ukoliko roditelji odluče da prekinu trudnoću sa plodom koji ima gensku konstituciju HbSS.
HbS-beta-taiasemija sinđrom. -Bolest se javlja kod osoba cme rase u Centralnoj Africi ali i u podračju Mediterana. Postoji hemolizna bolest praćena splenomegalijom. Bolesnici koji ne stvaraju normalan beta-lanac globina (HbS-beta-talasemija) imaju teške okluzivne krize kao i bolesnici sa HbSS. Oni koji donekle eksprimiraju gen za normalan hemoglobin (HbS-beta-talasemija) imaju manji stepen anemije i ređe bolne komplikacije, kao i lakši stepen funkcijskih oštećenja. U elektroforetogramu HbS čini oko 80%, a HbF oko 20% hemoglobinske mase. Neki bolesnici dobro reaguju na splenektomiju.
Bolest hemoglobina C (HbC). -U ovom patološkom hemoglobinu glutamin na poziciji 6 beta-globinskog poHpeptida je supstituisan hzinom zbog mutacije nukleozida koji menja smisao kodona. Prevalenca HbSC i HbSS je veoma slična s obzirom na jako blag oblik bolesti HbSC. Blaga do umerena hemoliza i splenomegalija redovne su pojave u klinici, a bolne krize su retke, kao i infarkti organa. Odlubljivanje retina i prohferativna retinopatija su česte, kao i bezbolna hematurija i aseptične nekroze glave butne kosti. Tmdnoće žena koje imaju bolest HbSC su uvek rizične.
Bolest HbD. Osobe dupli heterozigoti HbS i HbD (zamena glutamina glicinom na 121 poziciji u beta-globinskom lancu) imaju blagu hemoliznu anemiju i organomegahju.
Homozigotna HbC bolest. Ovi bolesnici imaju laku anemiju i splenomegaliju. U razmazu perifeme krvi dominiraju eritrociti ,,cilja“. Osmozna fragilnost eritrocita je smanj ena, a komplikacij e bolesti su veoma retke.