Tumor hromafilnih ćelija srži nadbubrežnih žlezda dovodi do povećanih koncentracija nekog od kateholamina ili svih (adrenalina, noradrenalina i dopamina u različitom međusobnom odnosu), što je praćeno hipertenzijom kao osnovnim kliničkim znakom.
Tumori hromafmog tkiva koji su lokalizovani u međulama nadbubrega i Zuckercandlovom telu se nazivaju feohromocitomima dok ekstramedulama lokalizacija ovih tumora su paragangliomi. Najčešće su benigni (u 90% slučajeva) i unilateralni. Oko 10% feohromocitoma pripada multiploj endokrinoj neoplaziji (MEN) 2 a i 2 b, kada su uvek bilateralni. Maligne forme su češće kod paraganglioma. Iako učestalost hipertenzije uzrokovane hipersekrecijom kateholamina iznosi manje od 0,1%, dijagnostika ovih tumoraje važnajer spasava životbolesniku, definitivno rešava hipertenziju i omogućavaotlcrivanje MEN kod drugih članova porodice. Nažalost, više od 50% feohromocitoma se i danas dijagnostikuje postmortalno na autopsijama. Feohromocitomi mogu biti u sklopu neurofibromatoze (NF tip I), Von Hippel Lindaou i Sturge-Weberovog sindroma. U svim ovim slučjevima je pokazano učešće RET proto-onkogene mutacije u patogenezi feohromocitoma (hromozom-10 u MEN 2; hormozom-17 u NFI i hromozom-3 u Von Hippel Lindau).
Tumori hromafinog tkiva uglavnom sintetišu kateholamine koje sekretuju u zavisnosti od lokalizacije. Međutim, pored toga, ovi tumori mogu da sintetišu i dmge peptide (VIP, opioide, neuropeptid Y, endoteline, ACTH, TRH, insulin, gastrin, bombezin, PTHrP, kalcitonin, melatonin i dr.), koji menjaju kliničku sliku, testove u dijagnostici i terapijski učinak primenjene alfa adrenergične blokade. Najčešće se iz tumora oslobađa noradrenalin bez obzira da li je u pitanju paragangliom ili medula nadbubrega. Prisustvo i adrenalina jasno ukazuje na nadbubrežnu lokalizaciju tumora jer se adrenalin pored CNS (tu je neurotransmiter) može sintetisati samo u meduli nadbubrega (koci dece i u Zuckerkandlovom telu).
Klinička slika. Simptomatologija /avisi odkoličine kateholamina, epizodičnosti njihove sekrecije i kosekrecije dmgih peptida, zbog čega možemo reći da nema karaktcristične kliničke slika feohromocitoma, nema patognomoničnih simptoma i znakova. a diferencijalna dijagnoza je veoma složena (tabela 9). Medu mnogobrojnim nekarakterističnim pojavama koje prate konstantno ili povremeno oslobađanje kateholamina od strane tumora, treba podvući da naj više upućuju na feohromocitom: znojenje, bleailo, tahikardija, hipertenzija i posebno orloslatska hipotenzija kao i gubitak u telesnoj težini. Postojanje hipertenzivnih kriza kada se kateholamini epizodično luče (oko 30% bolesnika) karakteriše jaka glavobolja, znojenje, palpitacije i nedefinisana neprijalnost u predelu grudnog koša ili abdomena sa pojavom bledila ili crvenila lica. U napadima se nalaze vrlo visoke vrednosti krvnog pritiska sa refleksnom bradikarijom (visoka adrenalinska sekrecija) ili tahikardijom (visok noradrenalin). Napade obično provocira napor, palpacija abdomena, dijagnostičke procedure, uvođenje u anesteziju, lekovi (beta blokatori) i traju 1560 minuta.
Dijagnostika feohromocitoma.
1. postojanje sumnje od lekara je osnova za početak dijagnostike,
2. treba dokazati da su simptomi i znaci posledica visokih koncentracij a kateholamina,
3. lokalizovati tumor .
U osnovi dijagnostike je merenje kateholamina i njihovih metabolita u urinu i plazmi. Ranije su se vise koristile spektrofotometrijska i fluorometrijska metoda, a danas se koristi tečna hromatografija pod visokim pritiskom uz korišćenje elektrohemijskog detektora (HPLC-ECD) za određivanje kateholamina u urinu (najčešće u 24 h uzorku), kao i monodeaminisani i COMT metihsani metaboliti u zakišeljenom urinu (VMA, metanefiin,. normetanefrin i hromovanilinska kiselina).
Izračunavanje ovih vrednosti na gram kreatinina u urinu daje preciznije rezultate jer se izbegavaju greške oko skupljanja urina. Određivanje slobodnih kateholamina u plazmi se takođe izvodi metodom HPLC, testovi i vrlo je precizna (skoro da nema lažno pozitivnih ili lažno negativnih rezultata). Uglavnom se kateholamini u plazmi određuju u bolesnika kod kojih se feohromocitom javlja u napadima, u testovima, i u naučnoistraživačke svrhe.
Nalaz visokih kateholamina jasno ukazuje na dijagnozu. Granično povišeni kateholamini se mogu videti i u esencijalnoj hipertenziji i tada jepotrebno ispitivanja dopuniti supresionim testom: klonidinskim ili pentoliniumskim. Stimulacioni testovi (histaminski, tiraminski i sl.) su napušteni jer daju lažno pozitivne i negativne rezultate i u feohromocitomu mogu biti veoma opasni po bolesnika. U bolesnika sa MENII i osnovanom sumnjom na feohromocitom kod kojih se nađu normalni kateholamini, primenjuje se glukagonski test ali tek posle adekvatne alfa adrenergične blokade kao za pripremu za operaciju.
Lokalizacija tumora feohromocitoma ili paraganglioma se vizualizuje komjuterizovanom tomografijom ili magnetnom rezonancom. Ultra zvukom se većina feohromocitoma može videti kada su u nađbubrezima ili su u pitanju veći paragangliomi. Ukoliko postoje visoki kateholamini, a ovim metodama se ne može naći tumor, onda se preporučuje MIBG (metajodobenzilgvanidin, obeleženl 131 ili 129) scintigrafijakojadaje dobre rezultate posebno u ekstradrenalnoj lokalizaciji feohromocitoma, kao i kod postojanja metastaza ovog tumora. Uzimanje uzoraka kateholamina iz vena tumora i iz perifeme vene daje sigume podatke da je nađeni tumor taj koji oslobađa kateholami-
ne. Međutim, ovo je invazivna metoda z| koju bolesnik mora biti pripremnjen kao i ZJ operaciju i zahteva mogućnosti određiv;inj| kateholamina u plazmi. Ukoliko je odnosl adrenalin: noradrenalin izmedu 4 i 10 u tonl slučaju se isključuje feohromocitom, ali jn. verzni odnos (veći noradrenalin) jasno upul ćuje na dijagnozu tumorske sekrecije kaleJ holamina.
Lečenje. Isključivo je hirurško, uklanjanjem tumora, ali uz prethodnu pripremu. Preoperativno bolesnici 14—21 dan treba da primaju neselektivne alfa adrenergične rej ceptorske blokatore (phenoxybenzamin 20120 mg/dan) i po potrebi i beta adrenergične blokatore (ako imaju poremećaje ritma, visok hematokrit). Dužina pripreme zavisi od postizanja normotenzivnog stanja koje ukazuje na zadovoljavajući nivo blokade, pri čemu treba voditi računa o ortostatskim hipotenzijama koje je obavezno prate. Optimalno postignuto sniženje krvnog pritiska treba da bude 150/90 mmHg i bolesnik p.c sme da ima više od j edne ekstrasistole (VES).
Po odstranjenju feohromocitoma, 75% bolesnika odmah postaje normotenzivno i to stanje održava. Operisani bolesnici su praktično izlečeni i godišnje im u toku narednih 5 godina treba određivati kateholamine u urinu zbog mogućnosti MENII. Kada se radi o malignom feohromocitomu sa metastazama primenjuje se terapijska doze MIBG u kombinaciji sa citostaticima.
UKRATKO
Tumor hromafilnih ćelija srži nadbubrežnih žlezda dovodi do povećanih koncentracija nekog od kateholamina ili svih (adrenalina, noradrenalina i dopamina u različitom međusobnom odnosu), što je praćeno hipertenzijom kao osnovnim kliničkim znakom. Ekstramedularne hromafine ćelije (simpatikusnih ganglija-paragangliomi) mogu biti mesto tumorskog stvaranja kateholamina, s tim što se na tim mestima stvaraju samo noradrenalin i dopamin, jer je za stvaranje adrenalina neophodan enzim feniletanol-N-metiltransferaza (za prelazak noradrenalina u adrenalin) koga ima samo u srži nadbubrežnih žlezda (i CNS-u).
Etiologija:
Medulami adenom je u 83% slučajeva uzročnik feohromocitoma; paraaortne ganglije u 10%; predeo male karlice u 5%, dok je druga lokacija zastupljena sa 2%. Feohromocitom može biti i malignog uzroka, a u 10% slučajeva je familijarnog karaktera. Adrenalin deluje na alfa i beta-receptore kateholamina. Oko 1/1000 hipertenzivnih bolesnika ima feohromocitom.
Klinička slika:
Permanentna hipertenzija se javlja u nešto preko 50% slučajeva; paroksizmaina u oko 30%; atipičnih kriza biva oko 6%; sa vrlo visokim hipertenzijama je 5%; asimptomatskih slučajeva je 5%. Bilateralni feohromocitom prisutan je u 10% obolelih i javlja se u sastavu MEN Ila i b.
Nije retkost da ove osobe imaju poremećaj metabolizma ugljenih hidrata koji može ići i do pravog dijabetesa. Opisani su i slučajevi feohromocitoma samo sa dopaminskom sekrecijom koja ne daje hipertenziju.
U toku paroksizama može doći do srčane insuficijencije i cerabralnih insulta.
Dijagnoza:
Postavlja se na osnovu kliničke slike. Naročito su karakteristični paroksizmi: glabovolja, uznemirenosti, palpitacija, tremora, bledila kože, znojenja, nakostrešenih dlaka, proširenja zenica i dr.
Od laboratorijskih nalaza su prisutni:
Naravno, ovu hipertenziju treba odvojiti od svake druge.
Terapija:
Po pravilu je hirurška, kojom se u slučaju benignog feohromocitoma postiže izlečenje. Za operaciju ovih pacijenata važna je preopera- tivna priprema koja uključuje, najpre, neselektivni alfa-adrenergički antagonist-fenoksibenzamin (Dibenziran). Ovaj se sa receptorom veže u stabilnu kovalentnu vezu uslovljavajući ireverzibilnu inhibiciju. Neophodna je postepena primena: najpre 5-10 mg dnevno, u 2 i više doza. Neretko se koristi selektivni alfa-adrenergički blokator-Vasoflex, takođe oprezno. Beta-blokatori se uvode samo u slučajevima: tahikardije, aritmija i visokog hematokrita, uvek posle prethodnih lekova. Alfa-metil-para-tirozin ili metirozin predstavljaju enzimske blokatore u sintezi kateholamia, te su korisni i za terapiju i za pripremu. U hipertenzivnim krizama dobar je natrijum-nitroprusid.