Bolest je izazvana širenjem klona i subklonova malignih ćelija koji akumuliraju nove mutacije đovodeći do akutne ili subakutne (ubrzane) faze oboljenja. Ona je karakterisana kliničkom slikom akutne leukemije rezistentne na dotadašnju terapiju a često i na hemioterapiju uopšte.
Bolest je izazvana širenjem klona i subklonova malignih ćelija koji akumuliraju nove mutacije đovodeći do akutne ili subakutne (ubrzane) faze oboljenja. Ona je karakterisana kliničkom slikom akutne leukemije rezistentne na dotadašnju terapiju a često i na hemioterapiju uopšte.
Etiopatogeneza. Incidenca bolesti je oko 1,5 slučajeva u opštoj populaciji od 105 osoba za godinu dana. U populaciji osoba starijih od 60 godina incidencaje čak oko 10 slučajeva na 105 osoba za godinu dana. Uzrok je nepoznat, ali nisu isključeni kosmički zraci kao uzročni agens. Bolest je češća kod osoba koje su preživele eksploziju atomske bombe i bile u njenoj blizini. Nema hereditamosti. Modeli ove bolesti dobijeni na transgenskim miševima su dosta vemi toku bolesti kod čoveka, ali nasledni, tj. spontani oblik bolesti kod životinja ne postoji. Bolest se često slučajno dijagnostikuje kod asimptomatskih osoba. HGL predstavlja model za koncept tzv. postepene onkogeneze sukcesivna akumulacija dodatnih mutacija dovodi prvobitno benignu hroničnu bolest u fazu akutne blastne krize koja se brzo završava smrću bolesnika. Stepen transformacije oboljenja u blastni oblilc iznosi 25% preživelih bolesnika u toku godine dana. Tok bolesti je moguće predvideti na osnovu „indeksa hazarda“ po Sokalu. Kod starijih bolesnika sa većom organomegaHjom i trombocitozom tok hronične faze bolesti je kraći. Kod oko 50% obolelih postoji faza ,,ubrzanja“ bolesti koja prethodi akutnoj blastnoj krizi i karakteriše se citopenijama ili oligocitozom. Prosečno preživljavanje je oko 33 meseca. Blastna kriza je mijeloidnog ili limfoidnog tipa, što i na ovaj način ukazuje na pluripotentnu ćeliju hematopoeze kao primami ,,šokni“ organ oboljenja.
Klinička slika. Opšta slabost, noćna znojenja, gubitak težine i tegobe pod levim rebamim lukom dominiraju kod simptomatičnih bolesnika. Oko 20% bolesnika je asimptomatično pri dijagnozi. Anemija i groznica se javljaju samo kod 10% oboleHh. Spontana krvarenja su retka (7% obolelih). Oko 90% bolesnika ima splenomegaHju pri postavljanju dijagnoze. Izražena leukocitoza sa predominacijom elemenata granulocitne loze u svim fazama sazrevanja je najupadljiviji laboratorijski nalaz. Mijelociti i metamijelociti su nesrazmemo zastupljeni u formuli bele loze. Bazofilija može biti upadijiva (veća od 5%). Semmska koncentracija vitamina B12 izrazito je uvećana. Aktivnost alkalne fosfataze na opni granulocita je jako snižena kod većine bolesnika pri postavljanju dijagnoze, aH može da se normalizuje u
slučaju infekcije iH primene steroida. Pojedini bolesnici mogu imati hipemrikemiju sa kliničkim znacima gihta. Izotopska ispitivanja su pokazala hiperprodukciju zrelih elemenata bele loze, najverovatnije usled dodatnih deoba na nivou mijelocita. Broj primitivnih prethodnika bele loze takode je uvećan u lcostnoj srži i u perifemoj krvi i može biti i 1 000 puta veći nego kod zdravih osoba. Više od 95% bolesnika ima filadelfijski hromosom u kariotipu ćelija kostne srži. Ovaj hromosom je posledica recipročne translokacije dugih krakova hromosoma 9. i 22. Ova transakcija genskog materijala postavlja ćelijski protoonkogen s-abl u blizinu specifičnog regiona na 22. hromosomu. Time se stvara „fuzioni gen“ sa proteinskim produktom lcoji dovodi do manifestacije leukemijskog rasta. Atipična tirozinkinaza, koja je posledica transkripcije ovog fuzionog gena, patološki reguliše proteine koji su bitni za proliferaciju i sazrevanje bele loze hematopoeze, ali i svih ostalih lcrvotvorbenih loza. Kariotipske anomalije pokazuju često znake evolucije u toku bolesti, pojavom novih hromosomskih aberacija.
Dijagnoza. Leukocitoza, splenomegalija, niska alkalna fosfataza granulocita i prisustvo filadelfijskog hromosoma važni su za ranu dijagnozu. U OMF postoji splenomegalija, leukocitoza je varijabilna, ali najčešće oko 20 x 109//bez karakteristično umnoženih mijelocita i metamijelocita. Alkalna fosfataza leukocita najčešće je povišena bez filadelfijskog hromosoma u kariotipu.
Lečenje. Do sada je primena busulfana i/ili hidroksiuree bila glavni vid lečenja. Od pre nekoliko godina citokin, Interferon alfa, primenjuje se kao inicijalno lečenje. Ovaj citokin je u stanju da, primenjivan u odgovarajućoj dozi (do 20 x 106 i. u. nedeljno), dovede do citološke eradikacije malignog klona. Ovaj efekat je prolazan a lečenje skupo. Busulfan može da dovede do dugotrajne mijelosupresije ako se nekontrolisano primenjuje. Hidroksiurea daje veoma zadovoIjavajuću kontrolu simptoma i znakova bolesti, kao i laboratorijskih nalaza. Ova dva leka produžuju trajanje hronične faze bolesti u odnosu na nelečene bolesnike. Interferon alfa produžava preživljavanje u hroničnoj fazi bolesti na oko 50 meseci. Dnevne doze busulfana iznose do 8 mg a lečenje se prekida kada se broj leukocita normalizuje a splenomegalija povuče. Hidroksiurea se najčešće daje kontinuirano do pojave znakova akutizacije bolesti. Najnoviji vid lečenja je autologa transplantacija matične ćelije hematopoeze u fazi oporavka od intenzivne hemioterapije u hroničnoj fazi bolesti. Primena specifičnog inhibitora hememe tirozin kinaze (STI 571, Glivec) daje velike nade u lečenju HGL i leukemija u kojima postoji fiizija BCR i ABL onkogena. Lekje indikovan kako u hroničnoj, tako i u fazi akceleracije i blastne krize. Prosečna dnevna doza je oko 600 mg. Najveći broj bolesnika lečen Glivecom postiže klinički i hematološki odgovor. Manji procenat bolesnika (oko 15%) potpuno normahzuje kariotip. U ovoj grupi obolelih se nalaze i bolesnici koji postižu moleklamu remisiji i kompletno izlečenje. Lek se može davati i u kombinaciji s citokinima i citostaticima. Alogena transplantacija je metoda izbora u podgrupi obolelih koji imaju odgovarajućeg davaoca normalne matične ćelije hematopoeze dobijene ili iz kostne srži ili mobilisane i izdvojene iz perifeme krvi davaoca. Lečenje akceleracije oboljenja zahteva promenu citostatika. Hidroksiurea može biti efikasna u ovoj fazi bolesti. Akutni blastni preobražaj bolesti leči se kombinacijom odgovarajućih citostatika.
U mijeloblastnom tipu preobražaja primenjuje se lečenje s Adriablastinom, citozin-arabinozidom, tioguaninom, vepezidom, amsakrinom a u limfoidnom tipu blastnog preobražaja hemioterapija izbora je ograničena na adriablastin, vinkristin i steroide. Medijana preživljavanja bolesnika u akutizaciji bolesti je, za bolesnike koji postignu remisiju ili drugu hroničnu fazu, oko 7 meseci ali broj takvih bolesnika je 20% od ukupnog broja obolelih.