Hronična limfocitna leukemija (HLL) jeste hronično maligno limfoproliferativno oboljenje koje nastaje zbog monoklonske proliferacije i akumulacije limfocita u kostnoj srži, perifemoj krvi, slezini, limfnim žlezdama, jetri i dmgim organima. Javljaju se u 25% bolesnika sa leukemijama, najčešće u osoba preko 50 godina, a izuzetno retko ispod 30. godine života.
Hronična limfocitna leukemija (HLL) jeste hronično maligno limfoproliferativno oboljenje koje nastaje zbog monoklonske proliferacije i akumulacije limfocita u kostnoj srži, perifemoj krvi, slezini, limfnim žlezdama, jetri i dmgim organima. Javljaju se u 25% bolesnika sa leukemijama, najčešće u osoba preko 50 godina, a izuzetno retko ispod 30. godine života. Imunološka ispitivanja sa monoklonskim antitelima i određivanjem imunoglobulina na površini limfocita su utvrdila da se u preko 95% bolesnika radi o B HLL. Samo u 2-5% bolesnika radi se o leukemiji limfocita T.
Etiopatogeneza. Moguća je uloga hromosomskih anomalija, onkogena i retrovimsa u etiologiji HLL. U 50% bolesnika nalaze se hromosomske anomalije, najčešće trisomijahromosoma 12. Dmge česte anomalije zahvataju hromosome 14q+, 13q+, llq+. Čestesutranslokacije i delecije. Delecija na hromosomu 11 je sa tačkomprekida llq21, llq22 i llql4. Hromosomske anomahje mogu dovesti do aktivacije onkogena, posebno bcl-2 i bcl-1.
U nastanku ove leukemije ulogu imaju genški faktori. Porodična sklonost za HLL dokazuje pojava bolesti u blizanaca, zatim pojava bolesti u više članova porodice. Porodična učestalost je 8,8% u nekim serijama. Način nasleđa nije utvrđen a konsangvinitet nema značaja. Dokazan je poremećaj imuniteta, deficit imunoglobulina, kao i poremećaj dmgih imunoloških funkcija u prividno zdravih članova porodice obolelih od HLL.
Nesumnjivo je dokazano da je T-HLL česta u Japanu, ima virusno poreklo i izazvana je retrovimsima HTLV.
Klinička slika. Bolest u većine bolesnika počinje neprimetno, postepenim otokom limfhih žlezda, koje su bezbolne i međusobno se ne slivaju. U 25% bolesnika, u kojih ne postoji uvećanje limfhih žlezda, bolest se slučajno otkriva pri mtinskom pregledu krvne slike. Simptomi i znaci HLL nastaju zbog tkivne infiltracije limfocitima, citopenija u perifemoj krvi i imune supresije. Bolesnici mogu imati simptome i znake hemolizne anemije, trombocitopenije ili učestale infekcije. Ove pojave su posledica izmenjene imune kompetentnosti limfocita. Česte infekcije respiracionog trakta mogu biti prva manifestacija bolesti; međutim, daleko najčešće bolesnik sam otkriva uvećane limfne žiezde.
Pored deficita normalnog imuniteta, u HLL postoji često, u toku njene evolucije, prisustvo autoimunih pojava sa stvaranjem autoantitela, naročito prema eritrocitima i trombocitima. Oko 20% bolesnika razvija Coombs pozitivnu autoimunu hemoliznu anemiju tokom bolesti. Autoimune pojave izazivaju često kaheksiju.
HLL može da se ispolji hemoragijskim sindromom, ali u manjeg broja bolesnika. Hemoragijski sindrom se češće javlja u odmaklom stadijumu bolesti, a nastaje zbog trombocitopenije, kojaje tadanajčešćemultifaktorijalna.
Bakterijske i gljivične infekcije su česte ukasnijim stadijumima bolesti zbog deficita imuniteta i neutropenije (zbog infiltracije kostne srži limfocitima, hemioterapije ili hipersplenizma). Često se javlja virasna infekcija, herpes zoster, koji može u nekih bolesnika da bude prvi znak bolesti.
Fizičkim pregledom nalazi se karakteristično simetrično uvećanje limfnih žlezda. Uvećane limfne žlezde nisu bolne, mekane su konzistencije, pojedinačne i obično se palpiraju na vratu, aksilamo i ingvinalno. Mogu se naći znaci anemije. Splenomegalija i hepatomegalija javljaju se u kasnijim stadijumima bolesti. U bolesnika sa trombocitopenijom nalazi se hemoragijski sindrom u vidu petehija, ekhimoza i hematoma. Može se javiti buma reakcija na ujede insekata ili vakcinaciju. U jednog broja bolesnika postoje kožne promene u vidu eritrodermije, naročito na licu, čvorova i papula zbog infiltracije limfocitima.
Laboratorijski nalazi. Hiperleukocitoza je uslovljena limfocitozom, koja čini 70-99% u leukocitnoj formuli. Apsolutni broj limfocita je>5xl09//i može da bude do 300xl09// ili više. U razmazu se mogu videti razorene ćelije. Imunofenotipizacijom limfocita pokazuje se da se radi o ćehjama B, koje su pozitivne na CD19+, CD20+ i slabo eksprimiraju površinski imunoglobulin (IgM ili IgD). Oni su monoklonski zbog ekspresije samo jednog lakog lanca imunoglobulina lambda ili kapa. Karakteristično je da su ćehje takođe CD5+.
U kasnijim stadijumima bolesti prisutna je normocitna, normohromna anemija. Ona nastaje zbog infiltracije kostne srži limfocitima ili hipersplenizma. Autoimuna hemoliza može biti uzrolc anemije.
Trombocitopenija je prisutna u kasnijim stadijumima bolesti. Može da nastane kao posledica infiltracije kostne srži, hipersplenizma ili je autoimune prirode.
Citološkim pregledom kostne srži nalazi se limfocitna infiltracija od 25-95% svih ćelija. Biopsijom kostne srži nalazi se nodulami, difuzni ili intersticijalni tip limfoidne infiltracije.
Koncentracija imunoglobulina u serumu je smanjena, naročito u odmaklim stadijumima bolesti. Retko u manje od 10% bolesnika u terminalnom stadijumu može se naći paraprotein u plazmi.
Klasifikacija hroničnih limfoidnih leukemija data je u tabeh 24.
Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnozu bolesti nije teško utvrditi kad u perifemoj krvi postoji veliki broj malih, ponekad atipičnih limfocita, sistemsko uvećanje limfhih žlezda i uvećana slezina. Internacionalna grupa za HLL postavila je kriterijumezadijagnozu:
1)broj limfocitauperifemoj krvi treba da bude konstantno iznad 10xl09//, a većina ćelija ima osobine zrelih limfocita,
2) u aspiratu kostne srži više od 30% ćelija sa jedrom su limfociti, i
3) većina limfocita perifeme krvi je pozitivna na B-markere. Dijagnoza HLL postavlja se ako su kriterijumi 1 + 2 ili 3 prisutni. Ako je broj limfocita manji od 10 xl09//, onda za postavljanje dijagnoze oba kriterijuma 2 i 3 moraju biti prisutni. Kada je broj limfocita mah u perifemoj krvi, potrebno je imunofenotipizacijom dokazati njihovu monoklonalnost.
Limfom dobro diferentovanih limfocita u leukemijskom obliku se teško razlikuje od HLL. Razlika postoji u imunofenotipskim osobinama. HLL ima ćelije koje su CD5 pozitivne, dok su u leukemijskoj formi limfoma ćelije CD5 negativne. Limfociti u dobro diferenciranom limfocitnom limfomu ne prave rozete sa mišijim eritrocitima, dok limfociti u HLL prave.
U leukemiji vlasastih ćelija nalaze se tipične ćelije sa vlasastim ispustima njihove opne, vrlo izražena splenomegalija i pancitopenija. Kostna srž u ovoj bolesti se teško aspiriše.
U makroglobulinemiji Waldenstrom postoje u perifemoj krvi limfociti, u kostnoj srži limfociti i plazmociti, a u krvi izrazito povećanje imunoglobulina M (IgM).
Tok i prognoza. Bolest se deli u 5 stadijuma (Rai et al 1975) ili u tri stadijuma (Binet).
Ovi stadijumi korelišu sa razhčitom prognozom. Većina bolesnika živi 3-5 godina, Bolesnici sa sporo progredirajućom bolesti „benignim oblikom“ prežive više od 10 godina (Rai stadijum 0 preživi 12 godina, Rai stadijum I imaju srednje preživljavanje 8 godina). U terminalnom stadijumu bolesti HLL može da se transformiše u imunoblastni limfom (Richterov sindrom). Uzrok smrti najčešće su komplikacije bolesti: infekcije, hemoragijski sindrom zbog trombocitopenije, hemohzna anemija.
Lečenje. Lečenje nije potrebno ako se bolesnik nalazi u stadijumu 0. Lečenje je potrebno ako postoje znaci insuficijencije kostne srži, ako uvećane limfhe žlezde vrše kompresiju na okolne organe, ako postoji splenomegalija sa hipersplenizmom i u slučaju autoimime hemolizne anemije i trombocitopenije. U terapiji HLL primenjuju se:
– analozi nukleozida u lečenju HLL u poslednje vreme sa uspehom se primenjuje analog nukleozida fludarabin u dozi od 2530 mg/m2 intravenski, tokom 5 dana, u mesečnim ciklusima. Daje se ukupno 6 takvih ciklusa. Terapijski odgovor (parcijalna i kompletna remisija) postiže se kod 48-58% bolesnika prethodno lečenih drugim citostaticima. Kod bolesnika kod kojih se ova terapija primenjuje kao prva terapija, terapijski odgovor je bolji i iznosi čak 70%. Fludarabin je i vrlo toksičan citostatik koji dovodi do mijelosupresije i posledičnih infekcija. Da bi smanjili toksični efekat neki pokušavaju da ciklus skrate na 3 dana po 3 0 mg/m2 fludarabina. Nažalost, terapijski odgovor tada se postiže samo kod 46% bolesnika. Fludarabin može da se primeni i u kombinaciji sa drugim lekovima, na primer sa mitoksantronom, ciklofosfamidomi deksametazonom.
– monoklonska antitela kod većine bolesnika sa HLL na površini zrelih B i T limfocita nalazi se CD52 antigen. Primenom anti-CD52 monoklonskog antitela (Campath-lH) terapijski odgovor može se postići kod većine bolesnika koji su ranije lečeni citostaticima i/ili kortikosteroidima. Monoklonsko antitelo Campath-IH deluje tako što odstranjuje tumorske ćelije iz krvi, kostne srži i slezine. Primenu ovog leka ograničava njegovo jako imunosupresivno dejstvo. Anti-CD20 monoklonsko antitelo, rituximab ili mabthera je monoklonsko antitelo koje se prvenstveno koristi u lečenju non-Hodgkin limfoma. Lek je efikasan i u lečenju HLL ali samo u rastućim dozama.
– kortikosteroidi bolesnici sa znacima insuficijencije kostne srži leče se prednisolonom da bi se popravio nivo hemoglobina, broj trombocita i neutrofila. Kortikosteroidi su indikovani i u slučaju autoimune hemolizne anenhje i trombocitopenije;
– citostatski lekovi hlorambucil ili leukeran smanjuje broj limfocita i uvećane limfne žlezde. Hlorambucil se može davati kontinuirano ili intermitentno. Ako se daje kontinuirano, doza može da bude 5-10 mg dnevno. Ciklofosfamid smanjuje limfoidnu tumorsku masu i najčešće se daje u kombinaciji (protokol COP, ciklofosfamid, oncovin i prednison);
– radio-terapija smanjuje uvećane limfne žlezde, a može da se primeni i za zračenje slezine i
– splenektomija je indikovana u autoimunoj hemohznoj anemiji i trombocitopeniji koja ne reaguje na kortikosteroide i alkilišuće lekove.