Multipli mijelom (Myeloma multiplex)

Multipli mijelom je maligno oboljenje koje nastaje usled nekontrolisane i progresivne lokalne ili difuzne proliferacije nezrelih i zrelih plazma-ćelija koje potiču iz jednog klona. Maligno bujanje plazma-ćelija odvija se u kostnoj srži i dmgim tkivima, a retko ove ćelije prelaze u perifemu krv (plazmocitna leukemija). Izmenjeni plazmociti stvaraju monoklonske imunoglobuline ili njihove subjedinice (IgA, IgG, IgD, IgE ili lake lance, lambda ili kapa) i karakteristične osteolizne promene u kostima.

Etiopatogeneza. Etiologija multiplog mijeloma je nepoznata, kao i u drugim malignim oboljenjima mada izvesna eksperimentalna ispitivanja ukazuju na značaj nekih činilaca. Značaj genetskog faktora potvrđen je pojavom iste bolesti u blizanaca ili srodnika. Zračenje može da ima značaja u nastanku plazmocitnih neoplazmi. Umereno povećana učestalost ovih oboljenja je nađena u radnika sa nukleamim materijalom i bolesnika lečenih radio-terapijom zbog ankilozirajućeg spondihtisa. Hemijska jedinjenja imaju malo značaja u nastanku multiplog mijeloma. Citogenetska ispitivanja pokazala su postojanje struktumih i numeričkih anomalija hromosoma u 18-36% bolesnika u vreme dijagnoze i 37-50% lečenih bolesnika.

Usled povećane i nekontrolisane proliferacije plazma ćelija u kostnoj srži nastaje destrukcija kostiju i potiskivanje hematopoeznog tkiva. To uslovljava osteolizne lezije na kostima, anemiju, leukopeniju i trombocitopeniju. Deficit imuniteta i osetljivost na infekcije nastaje usled supresije normalne imune funkcije proizvodima plazma-ćelija i intermedijamih ćelija. Usled povećane koncentracije M-komponente javlja se hiperviskozni sindrom, krioglobuhnemija, amiloidoza i poremećaj hemostaze. Patogeneza bubrežne insuficijencije je složena.

Oštećenje bubrega u multiplom mijelomu nastaje usled izlučivanja patoloških Ig ili njihovih delova mokraćom i njihove delimične reapsorpcije u ćelijama bubrežnih kanalića, što stvara njihovu degeneraciju i nekrozu. Patološke belančevine talože se u lumenu bubrežnih kanalića u vidu hijalinih cilindara i izazivaju njihovo začepljenje. Ovi poremećaji izazivaju razaranje ćelija bubrežnih kanalića i oštećenje bubrega. Bubrežna insuficijencija može da nastane i zbog kalciurije, ponavljanih infekcija i infiltracije parenhima plazma-ćelijama.

Bujanje patoloških plazmocita u kostima stvara osteolizne lezije, difuznu osteoporozu, bolove u kostima i patološke frakture. Promene u kostima praćene su povećanjem koncentracije kalcijuma u krvi i kalciurijom. uz normalne vrednosti fosfora i alkalne fosfataze.

Bujanje plazma-ćelija u kostnoj srži uzrokuje potiskivanje normalnog hematopoeznog tkiva, odnosno ćelija eritrocitne, granulocitne i trombocitne loze. Zbog toga se javlja anemija, granulocitopenija i trombocitopenija (pancitopenija).
Stvaranje patoloških imunoglobulina praćeno je smanjenim stvaranjem normalnih imunoglobulina zbog čega postoji sklonost ka infekcijama. Patološki imunoglobulini mogu da se talože u tkiva i organe izazivajući amiloidozu (koža, bubrezi, jetra, srčani mišić). Izmenjeni inunoglobulini mogu se vezivati za činioce koagulacije i usloviti pojavu hemoragijskog sindroma.

Multipli mijelom (Myeloma multiplex)

Multipli mijelom Klinička slika

Klinički ispoljenoj bolesti može daprethodi asimptomatski period različite dužine trajanja, ponelcad i do 20 godina. U tom periodu mogu se zapaziti samo ubrzana SE, M-komponenta u serumu i proteinurija. Posle perioda bez simptoma usled napredovanja bolesti i nagomilavanja mijelomskih ćelija pojavljuje se malaksalost, preosetljivost na infekcije, bolovi u lcostima i bubrežna insuficijencija.

Klinička slika bolesti uslovljena je promenama na kostnom i nervnom sistemu, kostnoj srži, bubrezima, smanjenoj sintezi normalnih imunoglobuhna, amiloidozom tkiva i organa i poremećajem hemostaze.
Bolovi u kostima najčešći su simptom bolesti i javljaju se u olco 70% bolesnika. Bolovi se obično javljaju u kičmenom stubu, rebrima, ređe grudima i ekstremitetima. Bolovi se pojačavaju pri kretanju a mogu da traju satima, danima a zatim spontano se smanjuju i mogu da iščeznu. Česte su spontane frakture. Bol je tada stalan. Deformiteti grudnog koša su česti, a nastaju zbog multiplih fraktura rebara i grudne kosti.

Može da se smanji telesna visina zbog kompresivne frakture torakalne i lumbalne kičme. Osteolizne promene u kostima češće se javljaju u kostima u kojima je aktivna kostna srž. Lezije na kostima u multiplom mijelomu prouzrokovane su proliferacijom plazma-ćelija koje luče osteoklast aktivirajuće faktore (OAF) a to su II-6, H-3, TNF. Ovi faktori povećavaju osteoklastnu aktivnost. Lezije na kostima su osteolizne i vrlo retko postoji povećana osteoblastna aktivnost i novo formiranje kostiju.

Razgradnja kostiju dovodi do mobilizacije kalcijuma iz kostiju i hiperkalcemije. Lokalizovane lezije na kostima mogu biti tako velike da se mogu palpirati u vidu tumora na lobanji, stemumu, klavikuli i drugim kostima. Kolaps pršljenskih tela usled patološke frakture može dovesti do kompresije kičmene moždine. Osteosklerotične lezij e su retko opisane u multiplom mijelomu, a ako postoje, često su udmžene sa polineuropatijom i ekstramedulskom hematopoezom.

U 5-10% bolesnika nalazi se solitami tumor plazma-ćelija koji se može pojaviti u vidu unicentrične lezije ili solitame destruktivne lezije unutar kosti. U većine bolesnika sa solitamim plazmocitomom u serumu nalazi se M-komponenta a tokom izvesnog perioda razvija se multipli mijelom. U nekih bolesnika nađene su ,,reumatoidne“ promene a nastaju usled taloženja amiloida u zglobove. Reumatoidni artritis može prethoditi ili se javiti istovremeno sa multiplim mijelomom.

Neurološki poremećaji nalaze se u manjeg broja bolesnika. Oni mogu nastati zbog patoloških fraktura i kompresije kičmene moždine. Hiperkalcemija izaziva letargiju i slabost. Amiloidoza može da izazove sindrom tnnela karpusa i senzomotomu polineuropatiju. U 2-3% bolesnika razvija se tzv. POEMS-sindrom koji se sastoji iz polineuropatije, organomegalije (hepatomegalija, limfadenopatija i splenomegalija), endokrinih poremećaja (smanjen nivo testosterona, impotencija, hipoprolaktinemija, ginekomastija i sl.) i lezija na koži (vitiligo, beli nokti i hiperpigmentacija).
Anemija se javlja u 80% bolesnika.

Najčešće je normocitna, normohromna i nastaje usled zamene normalne kostne srži mijelomskim tkivom i inhibicije normalne hematopoeze činiocima koje stvaraju tumorske ćelije. U nekih bolesnika može biti prisutna blaga hemoliza, a u većeg broja bolesnikapostoji blaga megaloblastoza zbog deficita folata ili vitamina B12. Hemoragijski sindrom nastaje usled trombocitopenije i poremećaja hemostaze koja nastaje usled oblaganja trombocita imunoglobulinima ili vezivanja imunoglobulina sa pojedinim činiocima koagulacije (faktorom I, II, V, VII, X). Granulocitopenija je retka u početku bolesti a u terminalnoj fazi je uvek prisutna.

Sklonost ka infekcijama uslovljena je nedovoljnim stvaranjem normalnih imunoglobulina i u odmaklom stadijumu bolesti granulocitopenijom. Primami imuni odgovor značajno je smanjen dokje sekundami manje suprimiran. Postoje znatne promene i u celulamom imunitetu, u limfocitima B i T, što dovodi do imune deficijencije i povećane osetljivosti na piogene infekcije. U ranoj fazi bolesti smanjuje se broj limfocita B koji su slg+, a napredovanjem bolesti njihov broj opada do potpunog iščezavanja iz krvi.

Nađen je i smanjen sadržaj lizozoma u granulocitima. Bolesnici sa multiplim mijelomom imaju često sepsu, bronhopneumonije i ponavljane uri infekcije. Najčešći uzročnici infekcije respiratomih puteva su Streptococcus pneumoniae, Haemofilus influenze, Staphylococcus aureus i Klebsiela, a E.coli je čest uzročnik infekcija urinamog trakta. U 25% bolesnika infekcije su rekurentne, a u 75% bolesnika infekcija se javlja tokom bolesti.

Bubrežna insuficijencija javlja se u 25% bolesnika a izvesni znaci oštećenja funkcije bubrega nalaze se u polovine obolelih. Veliki značaj u razvoju bubrežne insuficijencije ima glomemlska filtracija velike količine lakih lanaca imunoglobulina, odnosno Bence-Jonesovih proteina, koji se u proksimalnim tubulima reapsorbuju, vremenom se proteini talože u kanalićima, izazivaju degeneraciju epitela, nekrozu i poremećaj funkcije tubula. Hiperkalcemija i hiperkalciurija, hiperurikemija, amiloidoza, česte infekcije, infliltracija bubrega mijelomskim ćelijama su faktori koji doprinose leziji bubrega.

Poremećaj funkcije bubrega ispoljava se smanjenjem klirensa kreatinina, smanjenom koncentracionom sposobnošću, smanjenom tubulamom reapsorpcijom i Fankonijevim sindromom. Fankonijev sindrom ispoljava se po tipu proksimalne renalne acidoze sa gubitkom glikoze, aminokiselina i nemogućnošću zakiseljavanja i koncentrisanja mokraće. Zbog čega su neki Bence-Jonesovi proteini nefrotoksični a dmgi nisu, nije poznato.
Raynaudov sindrom javlja se često a uslovljen je velikom koncentracijom patoloških imunoglobulina koji imaju osobine krioglobulina.

Bolesnici sa multiplim mijelomom imaju čestopseudohiponatremiju, koja nastaje zbog velike količine imunoglobulina (M-komponente), koji su katjoni.

Kardiovaskularne komplikacije javljaju se kao rezultat dugotrajne bolesti, hiperviskoznog sindroma i amiloidoze.
Amiloidoza se ispoljavaporemećajem organa za varenje, uvećanjem jetre i znacima hepatičke insuficijencije, zastojnom srčanom insuficij encij om i insuficij encij om bubrega.

Vankostna lokalizacija bolesti može da se javi od početka bolesti ili tokom bolesti. Najčešće je zahvaćen gomji respiratomi trakt (nazofarinks, paranazalne šupljine), jetra, slezina, limfne žlezde, bubrezi i koža. Nađeni su infiltrati u tireoidei, nadbubregu, ovarijmnima, testisima, plućima, pleuri, perikardu i gastrointestinalnom traktu.
Fizikalnim pregledom može se naći bledilo kože, osetljivost na pritisak kostiju, hemoragijski sindrom i dragi znaci bolesti. U kasnijim stadijumima bolesti nalaze se izraženi znaci anemije, uvećana jetra, zastojna srčana insuficijencija i znaci uremije.

Laboratorijski nalazi. U većine bolesnika nalazi se anemija sa koncentracijom hemoglobina 70-100 g/l. Anemija je normocitna i normohromna. Eritrociti u razmazu perifeme krvi bolesnika poređani su u vidu ,,ruloau. Broj retikulocita je nizak. U nekih bolesnika postoji makrocitoza a u kostnoj srži megaloblastoza. Kadpostoji krvarenje iz gastrointestinalnog trakta, razvija se anemijausled deficita gvožđa. Brojanje eritrocita može biti otežano zbog stvaranja ruloa. Formiranje mloa i međusobno lepljenje eritrocita mogu da otežaju određivanje krvne gmpe. Ubrzana SE je uobičajen nalaz, a posledica je visoke koncentracije patoloških Ig. 11-6 glavni je faktor proliferacije ćelija u multiplom mijelomu i nalazi se u povećanoj koncentraciji u plazmi bolesnika.

U jetri je smanjena sinteza albumina i povećana sinteza CRP. Broj leukocita je u početku normalan a retko je povećan. Na kraju bolesti postoji pancitopenija. U oko 50% bolesnika u perifemoj krvi mogu se naći plazma-ćelije. Ukoliko se u perifemoj krvi nađe više od 2 x 109// ili više od 20% plazma-ćelija, radi se o plazmocitnoj leukemiji. Broj trombocita je najčešće normalan ali može biti i smanjen naročito u odmakloj bolesti. Nađenje i kraći vek trombocita.

U kostnoj srži nalaze se plazmociti ili mijelomske ćelije. Kostna srž sadrži najmanje 5-10% plazma-ćelija, a kada pređe 10-20%, dijagnoza multiplog mijeloma je verovatna, ali uz prisustvo ili osteoliznih lezija na kostima i/ili M-komponente u semmu ili urinu. Neznatno povećanje procenta plazmocita u kostnoj srži zahteva biopsiju i histopatološki pregled kostne srži.

Koncentracije ukupnih belančevina u plazmi bolesnika mogubiti povećane i do 150 g//. Tipična M-komponenta nalazi se u skoro svih bolesnika sa multiplim mijelomom, a dokazuje se elektroforezom i imunoelektroforezom. Za određivanje M-komponente u urinu potreban je uzoralc iz 24 časovnog urina. U 55% bolesnika serumska M-komponenta je IgG, u 25% IgA, IgD u 1%, a oko 20% bolesnika ima povećane lake lance imunoglobulina (Bence-Jonesove proteine).

Manje od 1% bolesnika nemaju M-komponentu (nesekretomi oblik multiplog mijeloma). Oko 75% bolesnika koji imaju M-komponentu u semmu imaju prisutne i lake lance imunoglobulina u urinu. Bolesnici koji stvaraju lambda lake lance.imaju kraće preživljavanje nego oni sa kapa Iakim Iancima. Biklonalna gamapatija sa prisutnim IgG i IgA paraproteinom ima kliničku sliku kao i većina bolesnika sa mijelomom.

Koncentracija kalcijuma u plazmi može biti povećana i do 5 mmol//, dok su fosfor i: alkalna fosfataza normalni. Zavisno od stepena oštećenja bubrežne fonkcije, koncentracijaazotnih materija može biti normalna ili povećana. Koncentracija semmskog bcta2-mikroglobulina povećana je srazmemn tumorskoj masi i težini oboljenja.

Rezultati laboratorijskih ispitivanjakoriste se za utvrđivanje stadijuma bolesti prema i Salmonu i Durieu. Smatra se da je stadijum bolesti u korelaciji sa veličinom tumorske mase. Određivanje stadijuma bolesti zasniva se na nivou koncentracije hemoglobina u krvi, serumskog kalcijuma, M-komponente i raširenosti osteoliznlh lezija.
Na osnovu ovih kriterijuma, bolest se deli u 3 stadijuma. U prvom stadijumu tumorska masa je mala, drugi intermedijami stađijum i treći stadijum sa velikom tumorskom masom. Zavisno od prisustva ili odsustva poremećene bubrežne funkcije uz stadijum se dodaje slovo A ili B.

Multipli mijelom Dijagnoza

Dijagnoza multiplog mijeloma postavlja se na osnovu nalaza infiltracije kostne srži sa plazma-ćelijama (više od 10% plazma-ćelija), osteoliznih promena na kostima i prisustva M-komponente u serumu. Potrebno je da budu prisutna dva kriterijuma od pomenuta tri pa da se postavi dijagnoza multiplog mijeloma. Dijagnoza lokalizovanog plazmocitoma postavlja se na osnovu biopsije i histopatološkog pregleda. Sumnju na multipli mijelom treba da pobudi otkrivanje bubrežne insuficijencije u starije osobe, bez arterijske hipertenzije i podataka oranijem oboljenju bubrega.

Diferencijalna dijagnoza. Multiph mijelom treba razhkovati od metastaza mahgnih tumora u kostnoj srži, makroglobulinemije Waldenstrom, hronične nefropatije i MGUS (benigne monoklonalne gamapatije). MGUS ima veću učestalost od multiplog mijeloma. Javlja se u 1% osobapreko 50 godina života i preko 10% osoba preko 75 godina života. Bolesnici sa MGUS imaju manje od 20 g/1 M-komponente, nemaju osteolizne lezije na kostima, anemija je odsutna. U kostnoj srži je manje od 5% plazma-ćelija. Bubrežna funkcija je normalna, Bence-Jonesova proteinurija je odsutna, kao i hiperkalcemija. Oko 11% bolesnika sa MGUS razvija mutipli mijelom. MGUS ne zahteva lečenje.

Komplikacije. Najčešće komplikacije multiplog mijeloma su patološke frakture, bubrežna msuficijencija, infekcije, zastojna srčana insuficijencija, hemoragijski sindrom i amiloidoza.

Prognoza. Prosečno preživljavanje bolesnika sa multiplim mijelomom je oko 40 meseci. U bolesnika sa indolentnim tokom bolesti život se može produžiti i duže od 10 godina.

Lečenje. Oko 10% boiesnika ima indolentan tok i ne zahteva lečenje usled sporog razvoja bolesti tokom niza godina. Primenjuju se tri osnovne vrste lečenja: opšti terapijski postupci, hemioterapija i radio-terapija.
Opšti terapijski postupci treba da spreče pojavu komplikacija. Analgetici se koriste za suzbijanje bolova. U bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom potrebno je primeniti rehidrataciju, a u nekih bolesnika hemodijalizu. Akutna hiperkalcemija leči se rehidriranjem i prednisonom koji se daje intravenozno ili primenom difosfonata. Teške infekcije leče se davanjem antibiotika i imunoglobulina. Za suzbijanje hiperurikemije daje se alopurinol (300 mg dnevno).

U bolesnika sa solitamim ili ekstramedulskim plazmocitomom dovoljno je da se primeni radio-terapija u dozi od 40 Gy. Posle lokalne radio-terapije bolesnici mogu da žive godinamabez znakovabolesti. Lokalna radio-terapija sprovodi se i u generalizovanim oblicima bolesti pošto se utvrde lezije na kostima, koja je uzrok bolova. U slučaju patoloških fraktura stavljaju se ortopedska pomagala. Zračenje treba sprovesti samo u delovima skeleta koji su zahvaćeni da bi se očuvalo aktivno hematopoezno tkivo i omogućila sistemska hemioterapija.

U bolesnika sa generalizovanom bolešću potrebno je primeniti sistemsku hemioterapiju, koja se sastoji u primeni kombinacija citostatskih lekova. Najčešće se primenjuje protokol MP: melfalan 0,25 mg/kg/t. m. na dan i prednison 1 mg/kg/t. m. na dan u toku 4 dana (ciklus se ponavlja svake četvrte nedelje). Dmgi protokol je M2 koji se sastoji od ciklofosfamida, melfalana, vinkristina, prednisona i BCNU, a ciklus se ponavlja svake pete nedelje.

Koristi se često i VMCP protokol (vinkristin, melfalan, ciklofosfamid i prednison) a ciklus se ponavlja svake treće nedelje. U bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom, zatim u bolesnika sa recidivom multiplog mijeloma, kao i u refraktamim slučajevima primenjuje se VAD protokol (0,4 mg/24 h infiizija vinkristina, 9 mgto.%4 h adriamycina u toku 4 dana, zajedno sa četvorodnevnim davanjem deksametasona 40 mg/dan).

Kategorija članka: Bolesti krvi – Hematologija

Ads Blocker Image Powered by Code Help Pro

Ads Blocker Detected!!!

We have detected that you are using extensions to block ads. Please support us by disabling these ads blocker.

Powered By
Best Wordpress Adblock Detecting Plugin | CHP Adblock