Hemofilija A je najčešći nasledni poremećaj koagulacije koji nastaje zbog kvantitativnog iti kvalitativnog nedostatka VIII čiuioca koagulacije. Ispoljava se uglavnom kod muškaraca i karakteriše se doživotnom sklonošću ka krvarenju. Krvarenje nastaje spontano ili pri manjim povredama, najčešće u zglobovima i mišićima, dovodeći do degenerativnih promena i invaliđiteta.
Hemofilija A javlja se kod jeđnog od 10000 muške novorođenčadi. Broj bolesnika je u porastu jer je boljim lečenjem poboljšan kvalitet i dužina života.

Hemofilija A Detaljnije

Etiologija. Hemofilija se nasleđuje recesivno, genom koji se nalazi na dugom lcraku X hromosoma. Zbog toga od hemofilije boluju muškarci a žene prenose bolest. Žena, izuzetno retko, može da boluje od hemofilije, alco je homozigot, ako ima Turnerov sindrom (X0), mozaicizam (X0) ili ako je nastupila ekstremna lajonizacija, odnosno ako je inaktivisan zdrav X hromosom.

Žena prenosilac gena za hemofiliju ima, uglavnom, dovoljnu količinu VIII činioca čija je sinteza pod kontrolom zdravog X hromosoma. Medutim, dešava se da žena prenosilac ima snižen VIII činilac ispod 50% ako je nastupila random inaktivacija normalnog X hromosoma u tkivima koja ga proizvode. Hemofiličar u braku sa zdravom ženom ima zdrave sinove dok ćerke prenose gen za hemofiliju. Žena prenosilac hemofiUje u braku sa zdravim muškarcem rađa sinove koji imaju podjednake uslove da su zdravi ili bolesni a ćerke da su zdrave ili prenosioci hemofilije. Zbog toga je neophodno da se u porodicama sa hemofilijom utvrde prenosioci bolesti.

Kod žena, koje prenose gen za hemofiliju, odnos VIII činioca i vWF je snižen i znatno je manji od 1, dok je kod zdravih 1. Međutim, ovim testom mogućnost predviđanja je svega 70-80%. Primenom genskih proba moguće je vrlo pouzdano odrediti prenosioce hemofilije. Kod žena, koje su prenosioci hemofilije, neophodno je u trudnoći utvrditi pol ploda. Ako je plod muškogpola, potrebno je amniocentezom uzeti krv iz pupčanika radi određivanja nivoa VIII činioca. Od nedavtio, precizna dijagnoza hemofilije, u ranoj trudnoći, može se postaviti iz horionskih čupica ili amniocentezom, primenom genskih proba u porodicama u kojima je identifikovan gen ili poznata mutacija.

Traganje za tim porodičnim genom hemofilije može se danas izvesti upotrebom genskih proba koje otkrivaju nedostatak delova gena „restriction fragment length polymorphysms“ (RFLP). Najkorisnije su probe koje otkrivaju nedostatke ili smanjenje endonukleaze u genima i poznate su kao genske probe.

Patogeneza. Poremećaj koagulacije u hemofiliji A nastaje zbog smanjenja ili nedostatkakoagulantne aktivnosti VIII činioca (VIII : C). Imunska ispitivanja pokazala su da je kod 95% bolesnika sa hemofilijom A prisutan (CRM+ = cross reacting material) antigen VIII činioca (VIII: Ag), što znači da se Vni činilac sintetiše kao protein koji je neaktivan u lcoagulaciji. Antigen VHI činioca nedostaje kod malog broja bolesnika (CRMr) sa hemofihjom A. Poremećaj u sintezi nastaje zbog mutacije u struktumom genu na X hromosomu.

Sinteza VIII činioca ili antihemofilnog globulina odvija se najvećim delom u jetri. Sintetiše se kao veliki (265 kDa) jednolančani molekul, a u cirlculaciji se nalazi kao heterodimer u kompleksu sa von Willebrandovim faktorom (vWF). Biološki poluživot mu je 8-12 časova. Poluživot VIII činioca kod bolesnilca sa nedostatkom vWF značajno je skraćen, zbog ubrzanog klirensa, na svega 2,4 časa.

Uloga VIII činioca u koagulaciji je da, kao katalizator, u prisustvu alctiviranog IX činioca, jona Ca++ i fosfolipida 10 000 puta ubrza aktivaciju X činioca koagulacije. Katalitička aktivnost VIII činioca povećava se njegovom alctivacijom pod dejstvom trombina. Aktiviran protein C inaktivira aktiviran VIII činilac lcoagulacije.

Klinička slika Krvarenja u hemofiliji javljaju se od ranog detinjstva muškaraca. Najčešće se dobija podatak da su rođaci po majci, takođe, skloni krvarenju. Težina kliničke slike osoba sa hemofilijom A je u direlctnoj srazmeri sa stepenom nedostatka VIII činioca. Karakteriše se krvarenjem u velilce zglobove, mišiće i meka tkiva. Za normalnu hemostazu potrebna je aktivnost VIII činioca iznad 25%. Bolesnici čija je aktivnost VIII činioca <1% boluju od tešlce hemofilije. Oni lcrvare često, spontano i bez primetne povrede. Bolesnici sa VIII činiocem koagulacije 1-5% boluju od umerene hemofilije, sa ređim epizodama krvarenja, koja najčešće nastaju posle manjih povreda. Ako je aktivnost VIII činioca 6-25%, radi se blagoj hemofiliji sa retkim krvarenjem, najčešće posle većih povreda ili hirurških intervencija. Bolesnici čija je aktivnost VHI činioca oko 25% dijagnostikuju se kasnije, često zbog obiluog krvarenja u toku operacije ili posle teže povrede.

Krvarenja u teškoj hemofiliji nastaju spontano ili pri manjim povredama, mogu zahvatiti sve organe i ako se ne leče, traju danima i.nedeljama. Rrvarenja u meka tkiva dovođe do stvaranja velikih kolekcija, delimično zgrušane krvi, koja pritiska okolno zdravo tkivo dovodeći do nekroze mišića, venske kongestije ili ishemičnog oštećenja nerava. Hemofiličari često razvijaju femoralnu neuropatiju zbog pritiska retroperitonealnih hematoma. Takođe, mogu nastati kalcificirane mase ili cistične formacije koje pobuduju sumnju na postojanje tumora (hemofilni pseudotumori).
Bolesnici sa teškom hemofilijom najčešće se dijagnostikuju već pri rođenju zbog pojave hematoma na glavi ili kod cirkumcizije.

Kod umerene hemofiiije krvarenja počinju sa puzanjem i hodanjem a blaga hemofilija se obično dijgnostikuje kasnije. Bolesnici sa teškom hemofilijom krvare najčešće u velike zglobove, kao što su kukovi, kolena, stopala, zatim laktovi, ramena i ručja. Krvarenje u zglobu počinje aurom, čudnom neopisivom senzacijom, zatim nastaje bol, ograničenost pokreta, otok i potpuna imobilizacija zgloba. Prisustvo krvi u zglobu (haemarthrosis) izaziva inflamaciju sinovije. Ponavljano krvarenje oštećuje zglobnu hrskavicu i izaziva osteoartritis, artikulamu fibrozu, ankilozu zgloba i atrofiju mišića. Krvarenje može nastati u bilo kom zglobu. Oštećen zglob najčešće postaje mesto ponavljanih Icrvarenja.

Hematurija je česta u hemofiliji i može nastati bez postojanja urogenitalnog oboIjenja. Međutim, najčešće je ograničena i ne zahteva lečenje.

Vrlo su opasna intrakranijalna ili orofaringealna krvarenja koja ponekad zahtevaju hitnu intubaciju. Krvarenja u centralni nervni sistem mogu nastati bez prethodne traume ili bez jasne specifične lezije i često su uzrok smrti.

Laboratorijska dijagnostika. Koci muškaraca sa hemoragijskim sindromoin. od detinjstva treba posumnjati na hemofiliju. Potrebno je uraditi rutinske testove hemostaze, kao što su broj trombocita, vreme krvarenja, protrombinsko vreme (PV) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (APTT). Tipičan nalaz za hemofiliju je produženo APTT, dok su ostali testovi u granicama normale. Definitivna dijagnoza postavlja se određivanjem aktivnosti VI I[ činioca koagulacije.

Lečenje. Postoji nekoliko osnovnih r/.ičela koja treba poštovati u lečenju bolesnika sa hemofilijom: 1) simptomi često prelhoclo objektivnim znacima krvarenja; 2) znaci krvarenja se mogu pojaviti tek nekoliko dana poslejasno dokumentovane povrede. Lekar koji leči hemofiličare treba da se oslanjana rane simptome, najčešće bol, i da već tada započne lečenje. Rano započeto lečenje je efikasnije, manje košta i bezbednije je /.n bolesnika; 3) kontraindikovana je primena antikoagulantnih lekova, aspirina i ostalili lekova koji smanjuju funkciju trombocita, kao i primena intramuskulamih injekcija n hemofiliji.

Primenom plazme, a naročito produkafn plazme koji su obogaćeni VIII činiocem koagulacije, kao što su krioprecipitat i koncentrat VIII činioca, poboljšano je lečenje hemofilije. Smanjen je stepen zglobnih deformiteta, omogućeno je izvođenje hirurških intervencija, poboljšan je kvalitet života i produžen je životni vek. Međutim, široka primena koncentrata VIII činioca dovela je do pojave ozbiljnih komplikacija ukJjučujući virusni hepatitis, hronične bolesti jetre i AIDS.

Zamrznuta sveža plazma sadrži svega 0,6 jedinica/ml VIII činioca. Da bi se krvarenje zaustavilo, potrebna je znatna količina plazme koja pored VIII činioca sadrži i druge sastojke koji nisu potrebni bolesniku. Plazma se, zbog toga, retko koristi za zaustavljanje krvarenja u hemofiliji A.

Standardni terapijski produkti za lečenje hemofilije A su krioprecipitat i koncentrat  VIII    činioca. Krioprecipitat je đerivat plazme koji, u jednoj desetini od početnog volumena plazme, sadrži polovinu tikupne aktivosti njenog VIII činioca koagulacije. Krioprecipitat sadrži 3-5 jedinica/ml VIII ćinioca, lako se proizvodi, čuva se zamrznut i pre primene treba sa se otopi na 37°C. Osnovna zamerka primeni krioprecipitata je nemogućnost inaktivacije virusa.

Koncentrat VIII činioca koagulacije priprema se od velikogbroja davalaca, nalazi se u vidu liofiliziranog praha i rastvara se neposredno pre primene. Virus u koncentratu inaktiviše se primenom toplote i/ili deierdženta. Imunoadsorpcijom, pomoću monoklonskih antitela, napravljeni su visoko prečišćeni preparati koncentrata VIII činioca, Poseban napredak predstavlja proizvodnja rekombinantnog VHI činioca koagulaci]e. Tehnološkausavršavanja u proizvodnji rfoncentrata doprinela supovećanjubezbednosti bolesnika od virusnih transmisivnih bolesti.

Empirijski je dokazano da 1 jedinica VIII činioca, definisanakao količina VIII činioca koja se nalazi u 1 ml plazme, poveća plazmatski nivo primaoca za 2% po kilogramu telesne težine. Na osnovu toga izvedena je formula da je terapijska doza (TD) VHI činioca jednaka proizvodu polovine telesne težine (t. m.) i željenog terapijskog nivo (TN) VHI činioca (TD = tm./2 x TN%). Poluživot VIII činioca je 12 sati, što zahteva kontinuirano ili 2-3 puta dnevno davanje koncentrata do zaustavljanja krvarenja.

Nekomoplikovano krvarenje, u meka tkiva ili zglobove, može se zaustaviti jednom infuzijom krioprecipitata ili koncentrata vni činioca tako da se postigne terapijski nivo od 30%. Teška hemartroza posle povrede, retroperitonealno krvarenje, hematom u ileopsoasu, hematurija ili ekstrakcija zuba zahtevaju povećanje terapijskog nivoa na 50% uz ponavljanje infuzija na 12 sati. Krvarenje u gastrointestinalnom traktu ili instrumentalna intervencija u urinamom traktu zahtevaju terapijski nivo 70%. Svaka glavobolja, povreda glave ili krvarenje u centralni nervni sistem zahtevaju posebnu pažnju kada je u pitanju hemofiličar. Kod krvarenja ili ako postoji sumnja da se radi o krvarenju u CNS, treba hitno primeniti infiiziju koncentrata VIII činioca koagulacije, tako da se postigne nivo od 100%.

Pre hirurške intervencije, svakom hemofiličaru treba utvrditi da li postoji inhibitor (antitela) protiv VIII činioca koagulacije. Bolesnicima kojima nije dokazan inhibitor treba dati infuziju koncentrata VIII činioca, neposredno pred operaciju, tako da se postigne terapijski nivo od 100%. Postoperativno nivo VIII činioca treba održavati iznad 50%, uz svakodnevno praćenje, u toku 10-14 dana. Kod transplantacije zgloba lečenje traje najmanje 3 nedelje. Priprema za vađenje zuba sprovodi se neposrednom jednokratnom primenom krioprecipitata ili koncentrata VIII činioca uz primenu antifibrinolitika (traneksamična kiselina 4xlg ili e-amino-kapronska kiselina 4×5 g). Kontraindikovana je primena antifibrinolitika kod bolesnika sa hematurijom.

Bolesnicima sa blagom hemofilijom, radi zaustavljanja manjih krvarenja, može se dati desmopresin (DDAVP) koji prolazno poveća nivo VIII činiocakoagulacije za 2-3 puta.

Komplikacije. Komplikacije kod hemofiličara nastaju zbog osnovne bolesti i zbog prenošenja transmisivnih virusnih bolesti preko derivata krvi. Većina hemofiličara ima epizode hepatitisa izazvane virusom B ili C, povišene transaminaze i bolesti jetre. Hepatosplenomegaliju ima 10-20% hemofiličara a mali broj boluje od hroničnog aktivnog ili perzistentnog hepatitisa i ciroze jetre. Transplantacijomjetre hemofiličarima u terminalnoj fazi oboljenja jetre, mogu se izlečiti obe bolesti.

Bolesnici sa hemofilijom su bili izloženi vrlo vehkom riziku od infekcije HlV-om preko produkata plazme naročito koncentrata VIII činioca. Znatan broj bolesnika je inficiran HlV-om i oboleli su od AIDS-a. Primenom različitih metoda za inaktivaciju virusa u koncentratima smanjena je mogućnost infekcije HIV i hepatitisa.
Posle brojnih infuzija krioprecipitata ili koncentrata VIII činioca kod 10-20% bolesnika sa teškom hemofilijom pojavljuju se inhibitori protiv VIII činioca. Inhibitori su, uglavnom, IgG antitela koja brzo neutrališu VIII    činilac. Prisustvo inhibitora smanjuje efikasnost ili otežava lečenje.

Postoje dva tipa inhibitora: tip I pokazuje brz porast titra inhibitora u toku lečenja VIII činiocem i tip II    sa niskim titrom inhibitora koji se ne povećava značajno u toku lečenja. Bolesnike sa inhibitorom tip I ne bi trebalo lečiti infuzijama VIII činioca. Radi zaustavljanja krvarenja tih bolesnika, primenjuju se koncentrat protrombinskog kompleksa, aktivirani protrombinski kompleks (FEIBA) i)i koncentrat svinjskog VIII činioca (Hyate: C) ako ne postoji unakrsna reakcija irihibitora sa svinjslcim VIII činiocem. Od nedavno je u kliničkoj fazi ispitivanja rekombinantni aktivirani VII činilac koagulacije (Novo Seven), koji se koristi u zaustavljanju krvarenja kod hemofiličara sa inhibitorom. Boiesnici sa inhibitorom tip II reaguju na velike doze koncentrata VIII činioca.

Diferencijalna dijagnoza. Hemofiliju Atreba razlikovati od von Willebrandove bolesti koja nastaje zbog kvalitativnog i]i kvantitativnog nedostatka vWF. Nivo Vlli | činioca koagulacije može da bude smanjen u von Willebrandovoj bolesti, međutim, vWF je uvek normalan ili povišen kod b’olesnika sa hemofilijom. Takođe, vreme krvarenjajenormalno uhemofiliji aproduženou von Willebrandovoj bolesti.

Hemofiliju A treba razlikovati od stočcnc hemofilije koja je autoimuna bolest i nastaje zbog stvaranja autoantitela protiv VIII činioca koagulacije.

Kategorija članka: Hematologija

Ads Blocker Image Powered by Code Help Pro

Ads Blocker Detected!!!

We have detected that you are using extensions to block ads. Please support us by disabling these ads blocker.

Powered By
Best Wordpress Adblock Detecting Plugin | CHP Adblock