Kako Corona virus ubija?

Na jednom odeljenju intezivne nege od 20 kreveta, u jednom trenutku doktor Joshua Denson procenio je da dva pacijenta imaju epileptične napade, nekoliko poremećaj rada bubrega, a najveći broj respiratornu insuficijenciju. Samo nekoliko dana pre toga, na istom odeljenju, njegov tim uzaludno je pokušavao da spasi jednu ženu čije je srce iznenada stalo.

 

Kliničari objašnjavaju kako virus „divlja po telu“.

 

Na jednom odeljenju intezivne nege od 20 kreveta, u jednom trenutku doktor Joshua Denson procenio je da dva pacijenta imaju epileptične napade, nekoliko poremećaj rada bubrega, a najveći broj respiratornu insuficijenciju. Samo nekoliko dana pre toga, na istom odeljenju, njegov tim uzaludno je pokušavao da spasi jednu ženu čije je srce iznenada stalo. Svi pacijenti na odeljenju imali su nešto zajedničko, rekao je Denson, lekar u intezivnoj nezi u Univerzitetskoj bolnici u Tulanu. Svi su bili COVID19 pozitivni.

Kako broj potvrđenih pozitivnih slučajeva širom sveta raste, i premašuje broj od 2,2 miliona, a broj smrtnih slučajeva broj od 150.000, kliničari i patolozi se trude da shvate kakvu štetu nanosi Corona virus nakon ulaska u organizam. Oni primećuju da, pored toga što su pluća glavna meta, virus se može proširiti i na druge organe, pre svega na srce, krvne sudove, bubrege, creva i mozak.

“Virus može napasti gotovo sve u telu, i napraviti fatalne posledice”, upozorava kardiolog Harlan Krumholz, sa Yale Univerziteta, koji vodi prikupljanje i obradu kliničkih podataka o COVID19 iz Yale-New Haven bolnice.  „Njegovo divljanje je istovremeno zadivljujuće i ponizno“, rekao je on.

Poznavanje ponašanja Corona virusa, pomoglo bi svim lekarima i ostalom medicinskom osoblju na prvoj liniji odbrane, koji postaju sve više očajni zbog ovog misterioznog protivnika. Postavlja se pitanje, da li tek uočena sklonost ka zgrušavanju krvi pretvara blage slučajeve u hitne, opasne po život? Da li preterani imunski odgovor stoji iza najtežih slučajeva, što sugeriše da bi imunosupresivni lekovi mogli da pomognu? Šta objašnjava izrazito niske koncentracije kiseonika u krvi, koja se primećuje kod pacijenata koji otežano dišu? 

“Upotreba sistemskog pristupa korisna je kada počnemo razmišljati o mogućnostima lečenja“, kaže Nilam Mangalmurti, intezivista plućnog odeljenja iz bolnice u Pensilvaniji.

Bitno je razumeti način na koji virus napada ćeluje u organizmu, kojim mehanizmom, posebno kod onih 5% obolelih, koji imaju najtežu kliničku sliku. Uprkos tome što se više od 1000 radova svake nedelje objavi, jasnu sliku kako se virus ponaša još uvek nemamo, jer se virus ponaša drugačije od svega što smo do sada videli. Bez većih, perspektivnih, kontrolisanih studija, koje se tek pokreću, naučnici moraju da donose zaključke na osnovu malih studija i izveštaja, koji se često objavljuju u novinama, medijima, i nisu recenzirani.

„Moramo biti otvorenih umova, dok ova situacija traje“, rekla je Nancy Reau, lekarka koja radi na transplantacijama jetre, koja trenutno leči pacijente obolele od COVID19, u Univerzitetskoj bolnici u Čilkgu.  „Još uvek učimo“, rekla je.

Kada zaražena osoba kapljično izbaci virus, i neko drugi udahne te kapljice, aerosole, COVID19 ulazi u nos. Pronađeno je mesto u sluznici nosa gde se virus naseljava. Naučnici engleskog  Wellcome Sange instituta otkrili su da je tamo veliki broj ACE2 (angiotenzin konvertujući enzim 2) ćelijskih receptora. Ti receptori obično pomažu u regulaciji krvnog pritiska, ali i „označavaju“ tkiva osetljiva na infekcije, jer virus preko njih može da se veže za ćelije,i uđe u njih. Jednom kada uđe u ćelije, virus počinje nekontrolisano da se umnožava, da se širi, i  naseljava druge ćelije po telu.

Kako se virus umnožava, najčešće tokom prve dve nedelje od ulaska u organizam, zaražena osoba je najopasnija za druge. U tom periodu simptomi mogu biti odsutni. Ipak, najčešće, osoba oseća bol u grlu, ima groznicu, suv kašalj, glavobolju, gubitak mirisa i ukusa, bolove u mišićima, i telu uopšte.

Ako imunski sistem ne ubije virus na početku, on počinje da napada pluća, gde može biti smrtonosan. Tanki, udaljeni ogranci respiratornog stabla završavaju se sitnim vazdušnim vrećama, alveolama, a one su obložene jednim slojem ćelija, koje takođe imaju ACE2 receptore.

Normalno, kiseonik prelazi iz alveola u kapilare, a odatle u ceo krvni sistem. Ali, kako se imunski sistem bori sa protivnikom, u ovom slučaju sa Corona virusom, sama bitka otežava taj prenos kiseonika. Bela krvna zrnca oslobađaju hemokine, koji u odbrambenoj reakciji organizma privlače ostale ćelije imunskog sistema, koje ubijaju ćelije inficirane virusom, ostavljajući mrtve ćelije i gnojnu tečnost iza sebe. Ovo je osnovni mehanizam odbrane od infekcije koja podrazumeva simptome kao što su kašalj, groznica, ubrzano i plitko disanje.

Mnogi bolesnici oboleli od COVID19 se oporave i bez podrške disanja mehaničkom ventilacijom. Ali neki ne. Neki često prilično iznenada razviju stanje koje se zove Akutni Respiratorni Distres Sindrom (ARDS), kod kog pacijenti imaju jako nizak nivo kiseonika u krvi, i izrazito otežano dišu. Na rendgenskim snimcima, i kompjuterizovanoj tomografiji (skener), njihova pluća su prožeta belim neprozirnim naslagama, tamo gde je normalno crn prostor, vazduh. Obično ovi pacijenti završe na na respiratorima. Nažalost, mnogi umiru. Obdukcije pokazuju da su njihove alveole ispunjene tečnošću, belim krvnim zrncima, sluzi, i detritusom uništenih ćelija tkiva pluća.

Udarac napadača…

Corona virus se naseljava u plućima, i tamo pravi veliku štetu. Ali, sam virus, ili reakcija organizma mogu dovesti do promena, i štete u drugim organskimsistemima, i ozbiljnije kliničke slike. Lekari sa svojim timovima tek počinju da istražuju opseg i prirodu te štete. 

Mnogi kliničari sumnjaju da je pokretačka sila mnogih teških slučajeva, zapravo prevelika reakcija imunskog sistema poznata kao „citokinska oluja“, za koju se zna da mogu da je pokrenu i virusne infekcije. Citokini su molekuli, hemijski signalizatori, koji vode zdrav imunski odgovor, ali u „oluji“, njihov broj, i aktivnost skaču mnogo iznad ravnoteže, i onog što je potrebno, i onda, ćelije imunskog sistema počinju da napadaju zdravo tkivo. Krvni sudovi popuštaju, pada krvni pritisak, stvaraju se ugrušci krvi, i može doći do katastrofalnog pada funkcije organa, insuficijencije organa.

Neki lekari povezuju povišen nivo upalnih citokina u krvi kod hospitalizovanih COVID19 pacijenata sa teškom kliničkom slikom. „Stvarni morbiditet i mortalitet ove bolesti verovatno je proporcionalan upalnim odgovorom na virus “, kaže  Jamie Garfield, pulmolog iz  Temple bolnice u Filadelfiji. Ali drugi nisu uvereni u to. „Izgleda da je prebrzo došlo do povezivanja COVID19 sa hiperinflamacijom. Nisam video uverljive podatke, da bih bio siguran da to ima veze“, rekao je Joseph Levitt, sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Stanford. On je takođe zabrinut da bi mere ka ublažavanju reakcije citokina mogle da porastu. Nekoliko lekova koji ciljaju specifično na citokine već nalaze se kliničkim ispitivanjima. Levitt se plaši da bi ti lekovi mogli da suprimiraju imunski odgovor koji je organizmu potreban da bi se izborio protiv virusa. „Postoji rizik da tako dopustimo više virusne replikacije“, rekao je on.  

U međuvremenu, drugi lekari se fokusiraju na potpuno druge organske sisteme, za koje kažu da brzo pokreću ozbiljnu kliničku sliku nekih pacijenata . Pre svega na kardiovaskularni sistem.

U Lombardiji, italijanskoj regiji, 53-godišnja žena, ušla je u sobu Urgentnog centra sa svim klasičnim simptomima srčanog udara, uključujući i sve znakove na EKG-u, i visoke nivoe krvnih markera, koji ukazuju na nekrozu srčanog mišića. Dalja ispitivanja pokazala su uvećane srčane komore, ožiljke, i levu komoru koja je bila toliko slaba, da je mogla da ispumpava samo jednu trećinu normalne količine krvi. Ali, kada su lekari ubrizgali kontrast u koronarne arterije, tražeći prekid toka krvi,nisu ništa pronašli. Drugi test otkrio je zašto. Pacijentkinja je bila COVID19 pozitivna. 

Kako tačno virus napada srce i krvne sudove, još uvek je misterija, iako na desetine papira pokazuju da postoji povezanost. Jedan rad u kardiološkom časopisu „JAMA“, 25.marta objavio je da je u Vuhanu (Kina) oštećenje srca kod 20%  pacijenata od 416 hospitalizovanih, nastalo zbog COVID19. U drugoj studiji u Vuhanu, 44% od 36 pacijenata primljenih zbog COVID19, imalo je aritmije.

Čini se da virus dovodi do promena i u samoj krvi. Od 184 COVID19 pacijenata, u jednoj holandskoj bolnici, kod 38% primećen je poremećaj u zgrušavanju krvi. Kod dve trećine pacijenata krv se pojačano zgrušavala, a jedna trećina je imala cele ugruške, objavili su 10.aprila. 

Krvni ugrušci su opasni jer mogu krvotokom otići do pluća, blokiratii vitalne krvne sudove, i dovesti do stanja poznatog kao plućna embolija. To je navodno ubilo mnoge COVID19 pozitivne pacijente. Takođe, ugrušci iz arterija mogu dovesti do moždanog udara. „Mnogi pacijenti imaju izrazito visoke nivoe D dimera, koji je nusprodukt krvnih ugrušaka“, kaže Behnood Bikdeli, kardiovaskularni stručnjak kolumbijskog medicinskog centra.

„Što više posmatramo, i analiziramo, veća je verovatnoća da su krvni ugrušci glavni igrači u težini kliničke slike i fatalnog ishoda od Corona virusa“, rekao je on. Infekcija takođe može dovesti do suženja lumena krvnih sudova. Pa i onih najmanjih. Dolazi do ishemije na prstima ruku i nogu, zbog smanjenja protoka krvi, bola, otoka, modre boje, i na kraju do smrti tih tkiva.

„U plućima bi suženje krvnih sudova, povezano sa COVID19 moglo da se objasni na sledeći način. Pacijenti imaju ekstremno nizak nivo kiseonika u krvi, jer imaju poteškoća sa disanjem. Moguće je da u nekim fazama bolesti virus menja ravnotežu hormona koji pomažu u regulisanju krvnog pritiska, i lumena krvnih sudova, pogotovo onih koji vode direktno u pluća. Dakle, udisanje kiseonika i njegov protok ometaju suženi krvni sudovi, a ne začepljene alveole. Teorija je da je virus glavni krivac“,  rekla je Levitt.

Ako COVID19 cilja na krvne sudove, to bi takođe moglo objasniti zašto su pacijenti koji već imaju neko oštećenje krvnih sudova, na primer hipertoničari, ili dijabetičari, pod većim rizikom od teške kliničke slike. Podaci centara za kontrolu i prevenciju bolesti iz 14 američkih država otkrili su da otprilike jedna trećina pacijenata ima hronično oboljenje pluća, ali da skoro isto toliko ima dijabetes, a polovina te polovine, ili 25% hipertenziju (povišen krvni pritisak).

Mangalmurti, doktorka iz jednog od centara, rekla je da je šokirana činjenicom da nema ogromnog broja asmatičara među pozitivnima na Corona virus. „Jako je upečatljivo da su pod najvećim rizikom dijabetičari, hipertoničari, stari i gojazni“, rekla je ona.

Naučnici se bore da shvate šta to tačno dovodi do kardiovaskularnih oštećenja. Virus može direktno da napadne srce, i krvne sudove, koji su poput nosne sluznice i alveola bogati ACE2 receptorima. Ili možda je nedostatak kiseonika zbog otežanog disanja taj koji dovodi do oštećenja. Ili citokinska oluja… „Još smo na početku“, kažu lekari. „Ne razumemo ko je ranjiv, zašto su neki ljudi ozbiljno pogođeni, zašto se sve tako brzo događa… Zašto je za neke tako teško oporaviti se“.

Više bojnih polja…

Strahovi od nedovoljno respiratora širom sveta privukli su mnogo pažnje. Nikad nije bio toliko „svađe“ za neku drugu medicinsku mašinu, kao na primer, za mašinu za dijalizu.

„Ako ovi ljudi ne umiru od insuficijencije pluća, umreće od insuficijencije bubrega“, rekla je Jennifer Frontera, lekar iz Langone, Univerzitetske bolnice u New York-u, gde je izlečeno više hiljada ljudi od COVID19. Njena bolnica trenutno razvija protokol za dijalizu sa različitim mašinama. Potreba za dijalizom može nastati zato što su i bubrezi bogati ACE2 receptorima, za koje smo već utvrdili da su meta Corona virusa.  

Prema jednom od izveštaja, 27% od 85 hospitalizovanih pacijenata u Vuhanu, imalo je poremećaj rada bubrega. Potom, iz kineskih provincija Hubei i Sichuan, objavili su da je 59%  od 200 hospitalizovanig pacijenata imalo povišen nivo proteina u mokraći, a 44% krv. Ovi izveštaji sugerišu na oštećenje bubrega kod COVID19 pozitivnih pacijenata. Oni sa akutno nastalom insuficijencijom bubrega imali su veće verovatnoće od fatalnog ishoda od onih koji nisu, rekli su kineski lekari.

„Pluća su definitivno glavna zona borbe, ali virus delom verovatno napada i bubrege. Ali ako se istovremeno napadnu dva mesta, svako mesto je opasno za sebe“, upozorio je Hongbo Jia, doktor neuronauka, sa Suzhou Instituta za biomedicinsko inžinjerstvo i tehnologiju, Kineske Akademije nauka.   

U jednom istraživanju patolozi su, elektronskim mikroskopom pronašli virusne čestice  u odsečku tkiva bubrega, što dokazuje mogućnost da je virus direktni napadač bubrega. Ali, oštećenje bubrega može biti i kolateralna šteta. Antivirusni lekovi kao što je remdesivir, lek koji se eksperimentalno primenjuje kod COVID19 pacijenata, povećavaju rizik od oštećenja bubrega.  Citokinska oluka, o kojoj je već bilo reči, takođe može drastično da smanji protok krvi kroz bubrege, praveći nepovratna oštećenja. Ali, i pridružene bolesti, kao što je dijabetes, povećava šansu za oštećenje bubrega. “Postoji čitav niz ljudi koji imaju hroničnu bolest bubrega, koji su izloženi većem riziku od akutne insuficijencije bubrega ”, upozorava Suzanne Watnick, iz centra za bubrežne bolesti u Seattlu.

Drugi upečatljiv skup simptoma kod COVID19 pacijenata, koncentriše se na mozak i centralni nervni system. Doktorka Frontera, neurolog, kaže da su neurolozi potrebni za 5% do 10% pacijenata sa Corona virusom u njenoj bolnici. Ali kaže i da smatra da je potcenjen ukupan broj pacijenata sa neurološkim tegobama, zato što su sedirani i na mehaničkoj ventilaciji. Primetila je pacijente sa encefalitisom, epileptičnim napadima, i hiperaktivacijom simpatičkog nervnog sistema, koji izaziva simptome slične epi napadima. Neki ljudi sa Corona virusom nakratko izgube svest. Ostali imaju moždani udar. Mnogi prijavljuju da gube osećaj mirisa. Lekari se pitaju da li infekcija ovim virusom u nekim slučajevima potiskuje reflekse moždanog stable, i centara za disanje.Ovo je objašnjenje za to što se pacijenti ne bore za vazduh, uprkos niskim koncentracijama kiseonika u krvi.

„ACE2 receptori su prisutni u moždanim strukturama“, rekao je Robert Stevens, intezivista u Johns Hopkins bolnici. Ali, još uvek nije poznato pod kojim okolnostima virus prodire u mozak i komunicira sa tim receptorima.  Ipak, vrsta Corona virusa koji stoji iza epidemije teškog akutnog respiratornog sindroma iz 2003.godine, mogao je da se infiltriše u neurone, i izazove encephalitis (zapaljenje moždanog tkiva). 3.aprila, studija slučaja u Međunarodnom časopisu za zarazne bolesti (the International Journal of Infectious Diseases), prijavila je tragove novog Corona virusa u cerebrospinalnoj tečnosti (likvoru) kod COVID19 pozitivnih pacijenata, koji su razvili meningitis i encephalitis, što sugeriše da ovaj virus može da se proširi na Centralni Nervni Sistem.

Ali, drugi faktori mogu oštetiti mozak. Na primer, citokinska oluja može izazvati oticanje mozga, a prekomerna sklonost ka zgrušavanju krvi može dovesti do moždanog udara. Izazov je prebacivanje sa pretpostavke na uverenje, u periodu kada je osoblje fokusirano na spašavanje života. 

Prošlog meseca, Sherry Chou sa Pittsburgh medicinskog centra, počela je sa formiranjem svetskog udruženja koje će uključivati 50 centara za prikupljanje podataka o neurološkim pacijentima. Početni ciljevi su jednostavni. Da se utvrdi učestalost neuroloških komplikacija kod hospitalizovanih pacijenata zbog Corona virusa. Dugoročno, Chou i njene kolege se nadaju prikupljanju snimaka sa skenera, laboratorijskih analiza, i drugih podataka uz pomoć kojih bi bolje razumeli uticaj COVID19 na nervni sistem.

Chou spekuliše o mogućim putevima invazije: kroz nos, sinuse, objašnjavajući izveštaje o gubitku mirisa, koji se svakako povezuje sa mozgom. „Ova teorija dobro zvuči. Treba da je dokažemo. O većini neuroloških simptoma kod pacijenata izveštavaju kolege, vesti se prenose usmeno“, rekla je.

Početkom marta, 71-godišnja žena iz Mičigena, vratila se sa krstarenja rekom Nil, sa krvavim dijarejama, povraćanjem, i jakim bolovima u trbuhu. U početku su lekari sumnjali da ima trovanje, ili infekciju Salmonelom, ali nakon što je razvila kašalj, lekari su joj uzeli bris nosa, i ustanovili da je pozitivna na novi Corona virus. Uzorak stolice bio je pozitivan na virusnu RNK, i znakovi oštećenja debelog creva primećeni endoskopijom, ukazali su na gastrointestinalnu infekciju, navodi se u radu objavljenom u Američkom gastroenterološkom časopisu.

Njen slučaj nam daje  jos više dokaza da novi Corona virus, kao SARS, može da zahvati sluznicu donjeg digestivnog trakta, gde se nalazi veliki broj ACE2 receptora. Čak kod 53% bolesnika, virusna RNK je pronađena u izolovanim uzorcima njihove stolice. U Kineskom gastroenterološkom časopisu, objavljeno je da su u uzorcima želuca, dvanaestopalačnog creva i rektuma koji su uzeti biopsijom pronađene proteinske čestice virusa u ćelijama.  Svi ti pacijenti bolovali su od COVID19. “Virus se verovatno umnožava u gastrointestinalnom traktu“, rekla je Mary Estes, virusolog sa Baylor Medicinskog fakulteta u Teksasu.

“Nedavni izveštaji pokazuju da u proseku 20%  pacijenata ima dijareju, ali i da taj broj ide do 50%“, rekla je Brennan Spiegel, iz Cedars-Sinai Medicinskog centra u  Los Angeles-u, koja je jedna od glavnih urednika Američkog časopisa gastroenterologije. Gastrointestinalni simptomi nisu glavni na listi COVID19 simptoma, što dovodi do toga da mnogi pozitivni slučajevi ostaju neotkriveni.

 „Ako imate samo dijareju, i povišenu temperaturu, najčešće nećete biti testirani na COVID19“, kaže Douglas Corley, iz Kaiser Permanente (Severna Kalifornija), još jedan od urednika ovog časopisa. 

Prisustvo Corona virusa u digestivnom traktu stvara paniku da se on može preneti fecesom. Ali, još uvek nije jasno da li u stolici opstaje infektivan virus, ili samo RNK i proteinske čestice. „Još uvek ne postoje adekvatni dokazi da li je virus u fecesu opasan“, rekao je Stanley Perlman, jedan od stručnjaka protiv epidemije COVID19, iz Ajove. Naučnici kažu, na osnovu iskustva sa SARS-om koji izaziva Respiratorni Sindrom Bliskog Istoka, da je rizik od prenošenja Corona virusa fecesom jako mali.

Creva nisu kraj putanje ovog virusa kroz telo. Na primer, jedna trećina hospitalizovanih pacijenata razvije konjuktivis, crvene, krvave, suzne oči, iako još uvek nije jasno da li virus direktno ulazi u njih.

Drugi izveštaji upozoravaju na oštećenje jetre. Više od polovine bolesnika u dva velika kineska medicinska centra imalo je enzime jetre iznad granice, što ukazuje na moguće oštećenje jetre, ili žučnih puteva. Ali, nekoliko njihovih lekara je reklo da misle da virus nije direktni krivac za to. Oni smatraju da su ipak lekovi, i slab imunitet glavni uzroci za to, a ne COVID19.

Ono što je sigurno, biće potrebno mnogo godina mukotrpnih istraživanja da bi se utvrdilo dokle virus može da dosegne, i koje sve efekte na kardiovaskularni, imunski, i ostale sisteme može da izazove.

Kako nauka napreduje, od biopsija i ispitivanja tkiva pod mikroskopom, do kliničkih ispitivanja lekova na pacijentima, nada da će lečenje biti efikasnije od jednog virusa koji je ostavio trag u svetu, definitivno postoji.

 

Izvor: ScienceMag.org

 

dr Katarina Milisavljević