Telesni sastav čoveka tj. njegov energetski balans je pod kompleksnim uticajem gena, spoljne sredine i razvoja pojedinca. Epidemiološke studije i klinička ispitivanja su pokazale da je telesna težina kod odraslih ljudi relativno konstantna. Ta relativna konstantnost telesne težine, teškoće pri održavanju mog gubitka u telesnoj težini, metaboličke promene kao i promene u ponašanju udružene sa promenom telesne težine snažan su dokaz da je masno tkivo biološki kontrolisano.
Količina deponovane energije u vidu masnog tkiva utiče na rast, pubertet, fertilitet i tireoidnu fimkciju što je odavno sugerisalo da postoje humoralni signali koji održavaju količinu masnog tkiva, a koji interreaguju sa mnogim neuroendokrinim sistemima. Tako je Kennedy 1953. godine pretpostavio da hipotalamus prima informaciju o kohčini deponovane energije preko nekog cirkulišućeg faktora, ali tek 1994. godine su Fridman i sar. klonirali i identifikovali taj cirkuHšući faktor koji predstavllja 167 aa peptidni hormon nazvan leptin.
Ob-gen kodira sintezu leptina u adipocitu i nalazi se na hromozomu 7. Godine 1995. kloniran je receptor za leptin koji pripada klasi 1 citokinskih receptora (interferon, interleukin, hormon rasta). Dokaz o postojanju receptora za leptin prevashodno u hipotalamusu bio je defmitivan dokaz da postoji jasan fiziološki sistem koji je uključen u regulaciju prometa energije. Dakle, sintetisan u adipocitima, leptin se sekretuje u cirkulaciju gde su koncentracije ovog hormona proporcionalne količini masnog tkiva, a zatim se aktivno preuzima u horioidnom plexusu i svoja dejstva ostvaraje na neuronima hipotalamusa koji kontrolišu apetit i termogenezu.
Destrakcija hipotalamusa dovodi do hiperleptinemije i gojaznosti. Leptin deluje kako na orexigene neurone (neuroni koji sadrže NPY, galanin, opijate, POMC, GABA, glutamat, orexine A, B), tako i na anorexi-gene neurone (CRF, GLP-1, aguti protein, urocortin) u hipotalamusu. Bliže rečeno, leptin je sposoban da značajno smanji ekspresiju najmoćnijeg peptida gladi NPY za kojeg je dokazano da je fiziološki transdjuser apetita u mozgu, ali leptin deluje i na anoreksigenepeptide kao što su CRF,GLP-1, aguti protein. Istovremeno Icptjn značajno povećava termogenezu.
Ova otkrića su omogućila razumevanje energetskog prometa, a saznanja o leptinu su značajno promenila i proširila shvutanje o tzv. štedljivom genotipu koji je genetski doprinos za sposobnost preživljavanja u nepovoljnim spoljnim uslovima. Naime, pritisak nepovoljnih uslova spoljne srediuc na nraistorijskog čoveka uslovilo je selekciju i>ena koji su uticali na čuvanje energije.
Štedljiv genotip podrazumeva:
1. efikasno dcponovanje energije kada je hrana dostupna;
2. fiziološke adaptacione mehanizme kada postoji nedovoljni energetski unos tako da se smanji energetskapotrošnja, dase obczhcdc supstrati za vitalne funkcije i da se pronieni ponašanje i poveća apetit kako bi započcla potraga za hranom.
Dakle, leptin je očigledno signal gladi. Koncept štedljivog genotipa nije nov i postavio ga je Neela još 1963. godine, trideset dve godine pre otkrića leplina, kada je Neel pretpostavio da insulin u uslovima kada ima dovoljno hrane je brzo deponuje, a da promenom senzitivnosti na insulin naročito u skeletnim mišićima omoj/ućava preživljavanje. Današnji koncept je značajno dopunjen i proširen: u gladovanju dolazi do pada nivoa leptina zajedno sa padom nivoa insulina.
Pad leptina dovodi do smanjenja energetske potrošnje, povećanja apetita i dolazi do neuroendokrine funkcionalnc adaptacije na stanje gladovanja u smislu gubitka reproduktivne funkcije, smanjenja tireoidne funkcije, a povećava se aktivnost hi’ potalamo-hipofizno-nadbubrežne osovinc, kao i osovine hormon rasta IGF-I. l’ovećanje aktivnosti hipotalamo-hipollzno-nadbubrežne osovine svrsišhodno jc iz dva razloga, najpre zbog glikoneogencze n potom za povećanje fizičke aktivnosti radi potrage za hranom.
Pad insulina učestvuje u metaboličkoj adaptaciji na uslove gladovanja unosom hrane dolazi do porasta nivoa leptina. i njegove biološke aktivnosti u stnislu smanjenja apetita i povećanja terjflo-neneze ali je to moguće samo do odredencgraniee. Posle toga dalji unos hrane delujc subverzivno na štedljiv genotip te se razvije rezistencija na biološki efekat leptina zbo° cega CNS stalno percipira nestašicu lirane i osoba dalje deponuje energijupa stola postaje gojazna.
Van paradigme nutritivnog statusa i enerociskog prometa leptin ima i značajne endokrine uloge zbog čega vrednost izučavanja leptina prevazilazi polje gojaznosti.
Leptin je hormon sa dnevnim ritmom tj. sa noćnim skokom. Noćni skok leptina u oko 2h posle ponoći zavisi od redovnosti dnevnog unosa hrane. Dakle, neredovan dnevni unos hrane remeti dnevni ritam sekrecije ovog hormona. Leptin se sekretuje pulsatilno pa je interesantno kako široko disperzni adipociti sinhrono sekretuju leptin pulsatilnn. Masno tkivo svakako nije po strakturi cndokrina žlezda, a takođe ima disperznu anaiomskupodlogupaje stoga važno ispilati sta utiče na sinhronu pulsatilnost adipociia.
U cirkulaciji nalazi slobodan kao i vezan za vezujuće proteine (binding protcine) što dalje govori o njegovoj hormonskoj prirodi i ulozi. Vezujući proteini značajno menjaju metabolički klirens leptina, kao i njegovu biološku aktivnost. ZnaCajno manje vezanog leptina se transportuje kroz hematoencefalnu barijeru pa je tako manja supresija apetita. Tako je pokazano da mršave osobe imaju značajno veći nivo vezanog Ieptina u odnosu na gojazne čime se sprcčava delovanje na smanjenje apetita. Kakva je uloga vezujućih proteina u regulaciji apetita, termogenezi i neuroendokrinim poremećajima ostaje da se izluči.
Kao hormon ostvaraje negativno povratno dejstvo na hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnu osovinu. U stanjima hipoleptinemije, ova osovina je pojačano aktivna kao i u stanjima rezistencije na delovanje leptina. Leptin pored toga stimuhše ekspresiju TRH gena u TRH neuronima hipotalumusa pa se tako objašnjava sinhroni noćni skok TSH sa leptinom. Leptin aktivno učestvuje u započinjanju puberteta i označen je kao Frishov faktor. Naime postoji mogućnost da leptin deluje permisivno na GnRH neurone u određenoj fazi razvoja.
Takođe je pokazano da osobe sa nedostatkom leptina (mutacija leptina ili receptora) imaju hipo-gonadotropni hipogonadizam. Dvogodišnja primena leptina je pokazala uspostavIjanje pulsatilne sekrecije gonadotropina kod deteta sa kongenitalnim deficitom leptina. Sve ovo govori da leptin ima i endokrinu funkciju pored klasične uloge u energetskoj homeostazi. Njegova ostala manje poznata dejstva su uticaj na veličinu CNS-a, na hematopoetske ćehje kao i na funkciju bubrega.
U zaključku, nivo leptina je odraz nutritivnog statusa i količine deponovane energije u stanjima neuhranjenosti i stanjima preterane uhranjenosti. Njegova osnovna fiziološka uloga je da informiše CNS o višku ih manjku energetskih depoa i aktivno učestvu jeuenergetskoj i neuroendokrinoj adaptaciji na te promene. Zbog svojih endokrinih dejstava, van paradigme kontrole energetskog balansa, tek se sada razotkriva kompleksnost njegove fiziološke uloge pa izučavanje leptina daleko prevazilazi njegov značaj u gojaznosti.
Ovaj simpozijum je posvećen našim ispitivanjima kliničkog značaja određivanja nivoa leptina u raznim nutritivnim stanjima koji utiču na neuroendokrine promene, ah veći i značajniji deo naših ispitivanja odnosi se na ispitivanje kliničkog značaja određivanja nivoa leptina u raznim hormonskim poremećajima koji bitno utiču na telesni sastav ljudi. Leptin je u uslovima energetske ravnoteže zaista odraz telesnog sastava ljudi i ima svoju endokrinu uIo«u Q kojoj ćemo u budućnosti znati više.