Nehočkinski limfomi (NHL) Čine heterogenu grupu neoplastičnih tumora koji su nastali proliferacijom matične limfoidne ćelije ili raznih limfocitnih subpopulacija u toku njihove diferencijacije. Karakerišu se raznim kliničkim ispoljavanjem i histološkim osobinama.
Nehočkinski limfomi (NHL) Čine heterogenu grupu neoplastičnih tumora koji su nastali proliferacijom matične limfoidne ćelije ili raznih limfocitnih subpopulacija u toku njihove diferencijacije. Karakerišu se raznim kliničkim ispoljavanjem i histološkim osobinama. U NHL nalaze se skoro uvek ćelije samo jedne vrste i istog stepena zrelosti, za razliku od Hodgkinovog limfoma koji karakteriše pleomorftd sastav neoplastičnog tkiva.
Etiologija i patogeneza. U nastanku NHL postoji uticaj virusa, hromosomskili’ nenormalnosti, deficita imuniteta, autoimunih bolesti, jonizujućeg zračenja i drugih faktora. Kako ni jedan od navedenih činilaca nije mogao direktno da se okrivi za nastanak NHL, to najverovatnije maligni preobražaj limfocita nastaje pod dejstvom više njih istovremeno.
Postoji sve više dokaza o dejstvu virusa u nastanku NHL. Tako se sve više okrivljuju tzv. limfotropni virusi za nastanak limfoma, akutne limfoblastne leukemije. To su HTLV-I, HTLV-H i HTLV-ffl. Smatra se da HTLV-I virusi učestvuju u nastanku T-NHL na taj način što inficiraju ,,helper“-populaciju limfocita. Zbog toga se aktivira receptor za interleukin 2. Stalna stimulacija dovodi do malignog preobražaja limfocita. Ovaj način nastajanja NHL nalazi se u oko 80% obolelih u Japanu, dok se u zapadnoj polulopti nalazi tek u oko 20% populacije. I Ebstein-Barrov virus okrivljuje se za nastanak Burkittovog limfoma medu stanovništvom u Africi. U preko 90% bolesnika sa ovom vrstom NHL u Africi utvrđen je genom EB virusa u malignim ćelijama limfoma. Isto tako, nađene su u ovih bolesnika tipične hromosomske nenormalnosti u vidu translokacija između 8. i 14. para hromosoma (t8; 14). Međutim, u evropskoj i američkoj varijanti Burkittovog limfoma nisu mogle da se utvrde ove promene u značajnom procentu obolelih.
U osoba sa poremećajima imuniteta, kao što je AIDS, zapažena je veća učestalost NHL. Isto tako zapaženo je da je u bolesnika koji boluju od neke autoimune bolesti, kao što su Hashimotov tireoiditis, Sjogrenov sindrom i dr., učestalost NHL veća nego u drugih osoba. Učestalost NHL u osoba sa naslednim poremećajima imuniteta, kao što su ataksija-telangiektazija, Wiskott-Alddri-
chov sindrom i đr., znatno je veća nego u ostaloj populaciji.
Klasifikacija NHL. Koliko se jednostavno došlo do histološke podele Hodgkinovog limfoma, toliko je klasifikacija NHL predlagana nekoliko puta. Patohistološke podele razlikovale su se upravo onoliko koliko je postojala i cito-histološka razlika NHL.
Usavršavanjem morfološke podele, proučavanjem i poznavanjem imunoloških osobina limfocita, što je omogućilo saznanja o stepenu njihove diferentovanosti, postalo je jasno da je histološki tip NHL najznačajniji prognostički faktor.
Poslednjih 20 godina u upotrebi su sledeće histološke klasifikacije NHL: Rappaportova, Dorfinanova, Benneta i saradnika, Lukesa i Collinsa, Kielska, Svetske zdravstvene organizacije (SZO).
Sa kliničko-patološkog stanovišta Rappaportova klasifikacija bila je veoma podesna. Zato je ona i sada u upotrebi. Rappaportova klasifikacija prikazana je u tabeli 30.
KLASIFIKACIJA NHL PREMA RAPPAPORTU
Nodulski Limfocitni, dobro diferentovani Lifmocitni, slabo diferentovani Mešoviti, limfocitni i histiocitni Histiocitni Dufuzni
Limfocitni dobro diferentovani, bez plazmocitoidne slike Limfocitni dobro diferentovani, sa plazmocitoidnom slikom Limfocitni slabo diferentovani, bez plazmocitoidne slike Limfocitni slabo diferentovani, sa plazmocitoidnom siikom Limfoblastni, konvolutni Limfoblastni, nekonvolutni Mešoviti limfocitni i histiocitni Histiocitni bez skleroze Histiocitni sa sklerozom Burkittov tumor Nediferentovani Heterogeni („Composite“)
Međutim, pošto je ova klasifikacija napravljena u vreme kada se nije znalo dovoIjno o imunološkom sistemu, nisu mogli da se razdvoje limfociti istovetni po svom morfološkom izgleđu, a različiti po fimkcijama, to je bio njen veliki nedostatak.
Kako su saznanja o funkciji limfocita postajala veća, to je imunološka podela limfocita predstavlj ala osnovu novijih histoloških klasifikacija NHL. Lukes i CoIIins su 1974. predložili klasifikaciju NHL upravo prema njihovim imunološkim osobinama. Ispitujući 1500 bolesnika, našli su da je njih 70-75% imalo NHL porekla limfocita B, 20% porekla limfocita T, 5% su bili nediferentovani limfomi, dok je samo 1% bolesnika imalo pravi histiocitni limfom.
Isto ‘tako, i Kielska klasifikacija zasnivala se na imunološkoj podeli NHL. Obe klasifikacije omogućavale su da se na osnovu morfoloških i imunoloških osobina limfocita proceni tok i prognoza NHL. Međutim, kako su se i dalje u upotrebi zadržale i druge klasifikacije, to je unosilo dosta konfuzije među kliničarima. Zbogtogaje 1982. godine posle testiranja pomenutih klasifikacija Nacionalni institut za rak SAD doneo ,,Working Formulation for Clinical Usage“ (Radna formulacija za kliničku upotrebu). Ideja je bila da se koristi kao jedinstven jezik u kliničkoj upotrebi radi adekvatnog poređenja rezultata Icčenja, a ne kao altemativna klasifikacija NHL. Ova formulacija je najviše u kliničkoj upotrebi.
Prema ovoj klasifikaciji, svi NHL svrstani su u 10 histoloških tipova. Prema prognozi bolesti, dele se u tri velike grape: NHL sa niskim stepenom rizika (maligno■■’ti), NHL sa srednjim i NHL sa visokim stepcnom rizika.
KLASIFIKACIJA NHL PREMA WORKING PORMULATION
Limfomisa niskim stepenom malignosti
A. Malih limfocita kao u HLL Plazmocitoidni
B. Folikulski, pretežno malih limfocita sa ugnutim jedrom
C. Folikulski, mešovitih ćelija saugnutimjedrom i veliMh ćelija Limfomi sa srednjim stepenom malignosti
D. Folikulski, pretežno velikih ćelija
E. Difiizni, malih ćelija sa ugnutim jedrom
F. Difuzni, mešoviti malih i velikih ćelija
G. Difuzni velikih ćelija saugnutimjeđrom sa okruglim jedrom Limfomi sa visokim stepenom malignosti
H. Velikih ćelija, imunoblastni plazmocitoidni svetlih ćelija polimorftii
I. Limfoblastni konvolutnih ćelija nekonvolutnih ćelija J. Malih ćelija sa okruglim jedrom Burkittov Razni
Mešovit („Composite“)
Mycosis fungoides Histiocitni
Ekstramedulski plazmocitom Nerasporediv
Navedene podele NHL imale su nedostatak što nisu mogle da razvrstaju sve histološke oblike, te su u svakoj od njih postojali nediferentovani, heterogeni, nerasporedivi tipovi i sl. Tek je REAL klasifikacija uspela da razvrsta sve nehodgkinske limfome na osnovu morfoloških, imunofenotipskih i citogenetskih osobina. Medutim, u njoj ima dosta privremenih histoloških oblika.
Na osnovu R.E.A.L. klasifikacije NHL napravljena je klinička podela na indolentne, agresivne i vrlo agresivne nehodgkinske limfome.
R.E.A.L. HISTOLOŠKAKLASIFIKACIJANHL
B-ćelijske neoplazme B-prekusori prekusomi B limfoblastni limfom/ lekuemija
Periferne B-neoplazme
1. B-hronična limfocitna leukemija/prolimfocitaa leukemija/limfom malih limfocita
2. Limfoplazmocitni limfom/imunocitom
3. „Mantle“ celi limfom
4. Limfomi folikulamog centra, folikulami
*1 stepen (malih ćelija), II stepen (mešoviti), ni stepen (velikih ćelija)
* difuznih, predominantno malih ćelija
5. B-limfomi marginalne zone ekstranodalm MALT limfom
* nodalni (imonocitoidniB-ćelijski Iimfom)
6. *Splenični limfom marginalne zone (± vilozni limfociti)
7. Triholeukemija leukemija vlasastih limfocita
8. Plazmocitom/multipli mijelom
9. Diflizni B-Iimfom velikih ćelija podtip: medijastinalni krupnoćelijski B-limfom
10. Burkittov limfom
11. *Burkitt ,,Iike“ B-ćelijski limfom visokog
rizika
T-ćelijske i NK ćelijske neoplazme T-prekusori prekusomi T-limfoblastni lhnfom/ leukemija Periferne T i NK neoplazme:
1. T-hronična limfocitna leukemija/prolimfocitna leukemija
2. Leukemija velikih granuliranih limfocita (LGL)
T ćelijski tip NK ćelijski tip
3. Mycosis fungoides/Sezary sindrom
4. Perifemi T ćelijski limfomi, nespecifični
(sitnoćelijski, mešoviti, krupnoćelijski) *subkutani T ćelijski limfom *hepatosplenični gama-delta ćelijski limfom
5. Angioimunoblastni T-limfom (AILD)
6. Angiocentrični limfom
7. Intestinalni T limfom (± enteropatija)
8. Adultni T ćelijski limfom/leukemija HTLV-1+
9. Antiplastični limfom velikih ćelija CD 30+, T i null-ćelijskog tipa
10. *Anaplastični limfom velikih ćelija, Hodgkin’s Iike
* privremen hislološki oblik
Kao i Hodgkinov limfom, i NHL svrstavaju se u kliničke stađijume. U tabeli 32. prikazani su klinički stadijumi NHL.
Koliko je odredivanje kliničkog stadijuma značajno kod Hodgkinove bolesti, toliko kod NHL gubi značaj, jer se preko 70% bolesnika javlja u poodmaklim kliničkim stadijumima. Isto tako za razliku od HL, iulc klinički stadijum diktira izbor terapije, kod NHL patohistološki tip određuje terapijski pristup.
ANN ARBOR STAGING KLASIFIKACIJANHL
Stadijum I: zahvaćenost jednog limfhog regiona ili jedne ekstralimfhe lokalizacije.
Stadijum II: zahvaćenost dva ili više limfhih regiona sa iste strane dijafragme.
Stadijum III: zahvaćenost limfnih žlezda sa obe strane dijafragme.
Stadijum IV: diseminovana ekstranodalna zahvaćenost.
S: zahvaćenost slezine; modifikuje I, II i III klinički stadijum.
E: ekstranodalna lokalizacija; modifikujel, II i III klinički stadijum.
A: bez opštih simptoma.
B: temperatura veća od 38° C, noćno znojenje, mršavljenje višeod 10% telesne tež ineza šest meseci.
Klinička slika. Za razliku od 1 lodgkinovog limfoma koji najčešće počinje uvećanjem limfnih žlezda u jednom ili dva rcgiona, NHL se u najvećem broju slučajeva javljaju u već odmaklim stadijumima ‘oolcsti. Tako se u većine bolesnika nalazi uvećanje limfnih žlezda skoro u svim regionima. Česta je pojava opštih simptoma (povišena temperatura, znojenje i mršavljenje). Vrlo često se javljaju i vanžlezdane lokali/acije NHL, najčešće u jetri i plućima, ah i u gastrointestinalnom traktu i u centralnom ncrvnom sistemu.
Laboratorijska ispitivanja. Ona nisu karakteristična u NHL. U perifemoj krvnoj slici nema tipičnih promena. Tek u terminalnom stadijumu bolesti može da dođe do tzv. leukemijske faze, kada se u perifemom razmazu nalaze limfomske ćelije. Ukoliko postoji limfomska infiltracija organa, mogu da se nađu poremećeni testovi za fiinkcionalno ispitivanje tog organa (jetra, bubreg). Laboratorijski parametri, kao što su sedimentacija eritrocita, koncentracija LDH, koncentracija fibrinogena, takođe nisu specifični. Radiografska ispitivanja (PA grafija pluća, CT trbuha itd.) ukazuju najčešće na uvećanje medijastinalnih, odnosno abdominalnih limfnih žlezdi, ali ne govore o poreklu njihovog uvećanja. Takođe je neophodno da se izvrši patohistološki pregled kostne srži. U slučaju postojanja izliva u pleuri ili peritoneumu, neophodno je uraditi đijagnostičku punkciju izliva i njegov citološki pregled.
Kako je poznato daNHL visokog stepena malignosti vrlo često infiltrišu i CNS, neophodan je citološki pregled likvora.
U slučaju pojave simptoma od strane gastrointestinalnog trakta potrebno je njegovo radiološko i endoskopsko ispitivanje.
Dijagnoza. Postavlja se isključivo na osnovu patohistološkog pregleda limfne žlezde ili organa koji je zahvaćen. Citološko ispitivanje može da bude od pomoći u orijcntaciji, kada je bolesnik vitalno ugrožen, ali nikada se na osnovu citološkog pregleda limfne žlezde ne može postaviti definitivna tiijagnoza NHL.
Lečenje. U lečenju NHL glavno mesto zauzima hemioterapija. Kod NHL niskog stepena malignosti primenjuje se monoili polihemioterapija. Kod svih ostalih NHL primenjuje se polihemioterapija. Postoje protokoli za lečenje NHLI, H i m generacije, kao i razne kombinacije za rezistentne oblike i za recidive.
Radio-terapija u lečenju NHL ima uglavnom palijativni karakter. Primenjuje se samo kada hemioterapijom nije uspela da se ukloni sva tumorska masa. Takođe radio-terapija ima udela u prevenciji širenja limfomskog procesa u CNS kod određenih agresivnih oblika NHL.
U novije vreme sve se više značaja pridaje alogenoj transplantaciji kostne srži kod agresivnih i rezistentnih oblika NHL, kao i primeni transplantacije matične ćelije hematopoeze iz perifeme krvi. O ovim metodama lečenja bilo je govora na drugom mestu.