Prekomerna aktivacija hemostaznog sistema, na pogrešnom mestu u krvnom sudu, može dovesti do stvaranja koaguluma, odnosno tromba. Nastanak tromboze ili embolije otežava cirkulaciju krvi i izaziva disfimkciju zahvaćenog organa. Razlikuju se arterijske i venske tromboze. U arterijskim trombozama smanjeno je snabdevanje tkiva i organa krvlju i kiseonikom. To može ugroziti život bolesnika ako su zahvaćeni vitalni organi, kao što su srce, mozak ili bubrezi. Venske tromboze su učestalije od arterijskih i često se komplikuju tromboembolijama.
Saznanja o patofiziologiji tromboze su manja u odnosu na saznanja o poremećajima hemostaze. Većina bolesnika sklonih trombozama nema prepoznatljiv hemostatski poremećaj i tromboza se najčešće javlja u okviru dnigih bolesti ili stanja, kao što je prikazano u tabeli 40. Međutim, postoje bolesnici sa jasno prepoznatljivim urođenim ili stečenim hemostaznim poremećajem koji uzrokuje pretrombozno stanje, odnosno doprinosi nastanku rekurentnih tromboza (tabela40). Takvo stanje povećane funkcionalne reaktivnosti hemostaznog sistema, bez znakova njegove aktivacije, naziva se trombofilija.
Trombofilija
Trombofilija, u najširem smislu, obuhvata sve urođene (nasledne) i stečene poremećaje hemostaznog mehanizma koji po svoj prilici doprinose nastanku tromboze. Međutim,upraktičnom radu pod trombofilijom se, najčešće, podrazumeva nasledni nedostatak antitrombina III, proteina C, proteina S ili rezistencija na aktivirani protein C, kao i stečena trombofilija zbog prisustva lupusnog antikoagulansa. Ostale urođene trombofilije, prikazane u tabeli 40 se retko javljuju.
Na trombofiliju treba posumnjati ako postoje anamnestički podaci o ponavljanim epizodama tromboembolija bez jasno predisponirajućih uslova, zatim pozitivna porodična anamneza o trombozama i dobro dokumentovan tromboembolizam kod adolescenata i mlađih osoba.
Kada stimulacijski činioci dostignu kritičan nivo, koji nije moguće jasno definisati, nastaje aktivacija koagulacionog sistema, odnosno pretrombozno stanje. U trenutku kada aktivacioni činioci nadvladaju zaštitne biološke mehanizme stvara se tromb i tada tromboza zamenjuje pretrombozno stanje.
Za sada ne postoje klinički lako primenjivi orijentacioni (screening) testovi za otkrivanje pretromboznog stanja. Većina poremećaja dijagnostikuje se specifičnim imunološkim i fimkcionalnim testovima, kao i određivanjem širokog spektra delova molekula (molekulskih markera) ili kompleksa molekula koji nastaju kao proizvod aktivacije trombocita, koagulacije i fibrinolize.
Etiologija – Tromboza
Tromboza nastaje zbog poremećaja zida krvnog suda, protoka i sastava krvi. Oštećenje intime zida lcrvnog suda predstavlja najznačajniji činilac u započinjanju tromboze. Usporeni tok, vrtložno kretanje i povećana viskoznost krvi od manjeg su značaja za nastanak tromboze. Povećana aktivacija trombocita i povećan broj tronibocita u cirkulaciji, zatim oslobađanje tkivnog faktora ili drugih alctivatora koagulacije dovode do pretromboznog stanja koje, ako nadvlada biološke inhibitome mehanizme, uzrokuje nastanak tromboze.
Članak: Tromboza bubrežne arterije
Nedostatak prirodnih inhibitora koagulacije, kao što su antitrombin III, protein protein S ili postojanje rezistencije V i Vlll činioca koagulacije pema aktiviranom pmteinu C, predstavlja vrlo važan činilac u nastanku tromboze. Nedostatak nekog od ovih inhibitora onemogućava kontrolu koagulacije, što dovodi do prekomemog stvaranja koaguluma, odnosno do tromboze. Mutacija protrombina 20210, trombomodulina ili metilenetrahidrofolat rednktaza koja može izazvati hiperhomocisteiniemiju, takođe, doprinose pojavi recidivnih tromboza.
Smanjenje fibrinolitičke aktivnosti krvi, zbog kvalitativnog ih kvantitativnog poremećaja plazminogena, nedostatka ili smanjenog oslobađanja aktivatora plazminogena, kao i povećano oslobadanje inhibitora aktivatora plazminogena doprinosi nastanku tromboze.
Prisustvo stečenog lupus-antikoagulansa, čiji mehanizam delovanja nije u potpunosti razjašnjen, takođe, doprinosi nastanku tromboze.
Patogeneza
Mehanizam nastanka tromboze, najčešće, započinje oštećenjem endotela zida krvnog suda i poremećaj em protoka krvi, što doprinosi zadržavanju aktiviranih koagulacionih činilaca. Oštećenje endotela izazvano traumom, infekcijama, toksinimai slično dovodi do izlaganja subendotelnih struktura cirkulirajućim trombocitima. Trombociti adheriraju na subendotelne strukfure, zatim, sekretuju adenozin difosfat koji dovodi do agregacije trombocita i nastanka trombocitnog tromba. Istovremeno iz oštećenih endotelnih ćelija oslobađa se tkivni faktor koji, u kompleksu sa aktiviranim VII činiocem, aktivira X činilac.
Aktivirani X činilac u prisustvu V činioca, jona Ca++ i fosfolipida pretvara protrombin u trombin koji, kidanjem fibrinopeptida A i B, pretvara fibrinogen u fibrin monomer. Fibrin monomeri se međusobno pohmerizuju stvarajući solubilni fibrin. Pod dejstvom aktiviranog XIII činioca koagulacije solubilni fibrin stabilizuje se i postaje nerastvorljiv koagulum, odnosno tromb.
Klinička slika tromboze
Tromboza se ispoljava ođređenim simptomima i znacima zavisno od vrste i lokalizacije. Razlikuju se kliničke slikw arterijskih i venskih tromboza.
Pogledajte članak Duboka venska tromboza
Arterijske tromboze uzrokuju smanjen ili potpuni prestanak protoka krvi u tkivo ih organ koji arterija vaskularizuje. Tromboza koronamih arterija ispoljava se simptomima i znacima pektoralne angine ili infarkta miokarda. Tromboza cerebralnih arterija manifestuje se raznim obhcima pareze i paralize. Tromboza ih embolija centralne retinalne arterije dovodi do gubitka vida. Tromboza bubrežnih arterija ispoljava se bolom u slabinskom predelu, hematurijom, proteinurijom i hipertenzijom.
Tromboza mezenterijalnih arterija ispoljava se bolovima u trbuhu, mukom, gađenjem, povraćanjem, prohvima, gubitkom apetita i pojavom krvi u stolici. Tromboza račve aorte i aiterija ekstremiteta ispoljava se okluzivnim pojavama u vidu naglog nastanka jakog bola, parestezijom, anestezijom i paralizom ekstremiteta. Koža postaje hladna, bleda, mestimično cijanotična sa gubitkompulsa. Ako se ne sprovede odgovarajuće lečenje, nastaje gangrena.
Venske tromboze uzrokuju poremećaj oticanja krvi iz određenog područja. Ispoljavaju se boiom, cijanozom i edemom zahvaćenog regiona. Ako ne nastupi tromboliza, već se tromb organizuje, nastaje posttrombozni sindrom koji se najčešće javlja na donjim ekstremitetima. Ispoljava se trajnim održavanjem otoka i cijanozom. Zastoj oticanja krvi dovodi do trofičnih promena koje se ispoljavaju hiperpigmentacijom, fibrozom i pojavom grizlica na ekstremitetima.
Tromboza hepatičnih vena ispoljava se bolom u desnom hipohondrijumu, uvećanjem jetre i pojavom ascitesa. Žutica i splenomegahija nastaju kod trećine bolesnika.
Tromboza portne vene praćena je pojavom ascitesa, hematemezom i melenom, zbog krvarenja iz proširenih vena jednjaka ili želuca i uvećanjem slezine. Tromboembolije se javljaju kao posledica venskih tromboza. Najčešće se ispoljavaju u plućima i često ugrožavaju život bolesnika. Tromboembolije moždanili arterija ispoljavaju se parezom ili paralizom, zavisno od lokalizacije embolusa.
Dijagnoza
Dijagnoza arterijskih i venskih tromboza postavlja se na osnovu simptoma i znakova zavisno od vrste tromboze i njene lokalizacije. Pored kliničkih znakova, tromboza se može dijagnostikovati ultrazvučnim, scintigrafskim i angiografskim metodama.
Laboratorijska dijagnostika zasniva se na specifičnim imunskim i funkcionalnim testovima kojima se određuju najčešći činioci trombofilije i brojni molekulski obeleživači. Oni predstavljaju delove molekula ili komplekse molekula, koji nastaju kao proizvod aktivacije trombocita, koagulacije i fibrinolize.
Lečenje
Princip lečenja tromboze i tromboembolije zasniva se na brzoj dijagnostici i ranoj primeni antitrombozne terapije koja obuhvata trombolitičnu, antikoagulantnu i antiagregacionu terapiju.
Trombolitička terapija
Uspešno seprimenjuje u rastvaranju tromba i rekanalizaciji krvnog suda. Međutim, klinička korist trombolitične terapije u odnosu na antikoagulantnu terapiju heparinom zavisi od zahvaćenog organa i proteklog vremena od nastanka tromboze pa do njene primene, kao što je prikazano u tabeli 41. Primenu tromboUtične terapije u lečenju 4 osnovne kategorije tromboza, kao što su duboke venske tromboze, plućne embolije, akutne okluzije perifemih arterija i akutni infarkt miokarda, treba proceniti individualno jer postoji stalan rizik od krvarenja. Naročito su opasna intrakranijalna krvarenja.
Od lekova sa trombolitičnim dejstvom koriste se streptokinaza, urokinaza, tkivni aktivator plazminogena (t-PA) i kompleks streptokinaze sa plazminogenom. Ovi lekovi za sađa imaju najširu primenu u lečenju akutnog infarkta miokarda. Neposredna primena trombolitične terapije u infarktu miokarda smanjuje mortalitet > 40% ako je data u toku 1-2 sata, a 20-25% ako se primeni u toku 4-6 sati. Na drugom mestu su akutne okluzije perifemih arterija, zatim masivna plućna embolija, tromboza aksilame vene, masivna tromboza ileofemoralne vene, zapušeni arteriovenski šantovi i arterijske i venske kanile . Neposredno posle primene trombolitične terapije neophodno je dalje lečenje nastaviti heparinom.
Trombolitična terapija u lečenju plućne embolije i duboke venske tromboze je manje pril’.vaćena zbog rizika od krvarenja. Antikoagulantna terapija sa heparinom, a zatim peroralna primena antagonista vitamina K je standardna terapija za lečenje venske tromboze i plućne embolije.
Antikoagitlantno lečenje heparinom. Heparin je prirodni mukopolisaharid koji se vezuje za antitrombin III i aktivira ga. To je snažan antigkoagulans koji značajno smanjuje stvaranje trombina i fibrina. Heparin se primenjuje u lečenju akutnih arterijskih i venskih tromboza ili embolija . Heparin je adekvatno doziran ako se aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (APTT) produži za 1,5-2 puta u odnosu na normalnu vrednost. To se, najčešće, postiže dozom od 1000 jedinica heparina na čas (15j/kg/č) u kontinuiranoj infuziji.
Heparin se primenjuje sve dotle dok se uvođenjem peroralne antikoagulantne terapije ne postigne produženje protrombinskog vremena do terapijskog opsega. Tada se obustavlja heparin i dalje Iečenje se nastavlja peroralnom antikoagulantnom terapijom. Dugotrajno kontinuirano davanje heparinaprimenjuje se kod bolesnika sa rekurentnim trombozama koji ne reaguju na peroralnu antikoagulantnu terapiju, zatim kod tmdnica sa tromboembolijama i u hroničnoj diseminovanoj intravaskulamoj koagulaciji.
Umesto kontinuirane infuzije, heparin se nekada primenjuje s. c. 4 x 5 000 jedinica ili i. v. Komercijalni preparati heparina su vrlo heterogeni i svega 20% od infiizione supstance ima antikoagulantnu aktivnost. Frakcija niskomolekulskog heparina, koji zadržava antikoagulantnu aktivnost, jeste alternativa kontinuiranom davanju heparina. Primenjuje se u dozi od 100 jedinica /kg telesne težine dva puta dnevno ih 200j/kg jednom dnevno s. c. Niskomolekulski heparin ima sve širu primenu.
Manje doze heparina koriste se u prevenciji venskih tromboza bolesnika sa visokim rizikom, u kongestivnoj srčanoj insuficijenciji, infarktu miokarda i kardiomiopatiji.
Glavna komplikacija heparinske terapije su krvarenja, najčešće, na mestima hirurških intervencija i intramuskulamih injekcija. Istovremena primena aspirina i njemu sličnih lekova, koji smanjuju agregaciju trombocita, doprinosi nastanku krvarenja. Snažan antidot heparina je protamin sulfat. Međutim, on se obično ne koristi za zaustavljanje krvarenjajer se, najčešće, samo smanjenjem doze heparina popravlja hemostaza i zaustavlja krvarenje. Trombocitopenija sejavlja kod 10% bolesnika u toku primene heparina. Ona može pogoršati krvarenje. Primena heparina duže od dva meseca povećava rizik od osteoporoze.
Peroralna antikoagulantna terapija. -Kumarinski antikoagulansi uključujući varfarin i dikumarol sprečavaju redukciju vitamin K epoksida u mikrosomima jetre i na taj način izazivaju stanje slično nedostatku vitamina K. Usporeno stvaranje trombina i koaguluma zbog nedostatka biološki aktivnih činilaca protrombinskog kompleksa koristi se u prevenciji: rekurentnih tromboza, plućnih embolija, embolija cerebralnih arterija kada postoji ventrikulami muralni ih atrialni tromb u srcu, zatim kod ateroskleroze i delimično stenoze karotida ih vertebralnih arterija.
U toku primene heparina lečenje varfarinom započinj e se dozom 5-10 mg, tako da se protrombinsko vreme produži 1,5-2 puta u odnosu na kontrolnu vrednost. Kao što je ranij e istaknuto, tek tada se obustavlj a heparin i dalje lečenje nastavlja samo peroralnom antikoagulantnom terapijom. U početku je neophodno svakodnevno praćenje protrombinskog vremena do uspostavljanja stabilne terapijske doze, a potom povremene kontrole.
U ri da se dođe do preciznog pokazatelja na osnovu koga bi se dozirala antikoagulantna terapija, a koji ne zavisi od aktivnosti tromboplastina, uveden je količnik INR (Intemational Normalised Ratio).
INR predstavlja odnos protrombinskog vremena (PV) bolesnika i protrombinskog vremena grupe zdravih osoba. Taj odnos je korigovan stepenom senzitivnosti tromboplastina (ISI). Tako je D®=(PVboMl>ffVllmmle)’S>. Kumarin treba dozirati tako da se INR održava 2-4,5, što zavisi od vrste tromboze (venske 2-3), Iokalizacije (mitralna valvula 3,5-4.5) i težine trombofilije (nedostatak AT-in, PC, PS, ili rezistencija na aktiviran protein C).
Antikoagulantno lečenje traje 3-6 meseci kod prvog nekomplikovanog tromboembohjskog događaja. Bolesnici sa dve i vi.šc tromboze uz postojanje urodene ili stečcnc trombofihje leče se doživotno. Uprkos opasnosti od krvarenja, bolesnici sa veštačkim srčanim zaliscima, teškom mitralnom stenozom, fibrilacijom pretkomora, hroničnom kongestivnom srčanom insuficijencijom i urođenom trombofilijom zahtevaju doživotnu antikoagulantnu terapiju.
Oko 10% bolesnika na antikoagukmtnoj terapiji godišnje ima ozbiljne komplikacije, koje zahtevaju medicinsku intervenciju, a 0,5-1% umire zbog krvarenja. Krvarenje koje nastaje zbog predoziranja kumarinom zaustavlja se infuzijom plazme i smanjenjem doze tako da se INR održava u terapijskom opsegu. Kodbolesnika saurodenim nedostatkom proteina C može se razviti hemoragična nekroza kože ako se antilcoagulantno lečenje započne kumarinom. Zbog toga antikoagulantno lečenje treba početi heparinom.
Brojni lekovi potenciraju dejstvo peroralne antikoagulantne terapije, smanjenjem klirensa (Metronidazol, Bactrim), aditivnim hemostaznim đelovanjem (aspirin, heparin, nedostatakKvitamina, trombocitopenija, bolesti jetre), povećanim prometom K vitamina (klofibrat, hipertireoidizam), što može izazvati krvarenje.
Moćan antikoagulantni peptid, hirudin, izolovan iz pijavice, a kasnije sintetisan rekombinantnom tehnologijom, snažno inhibira dejstvo trombina. Hirudin i njegovi analozi nalaze se u fazi kliničkog ispitivanja. Očekuje se da će rezultati tih ispitivanja potvrditi njihovu efikasnost u lečenju tromboembolija.
Antiagregaciona terapija. Lekovi koji smanjuju hemostaznu funkciju trombocita koriste se u lečenju bolesnika sa arterijskim vaskulamim bolestima i tromboembolijama. Aspirin ireverzibilno acetilira ciklo-oksigenazu i na
taj način inhibira sintezu tromboksana A2 koji snažno stimuliše agregaciju trombocita. Istovremeno aspirin inhibira ciklo-oksigenazu u tkivima i endotelnim ćelijama. Međutim, za razliku od trombocita, oni su u stanju da sintetišu novi enzim. Doza aspirina od 150 mg dnevno ili 300 mg svaki drugi dan je dovoljna da inhibira fiinkciju trombocita.
Pored aspirina kao najefikasnijeg antiagregacionog leka u kliničkoj praksi koristi se tiklopidin, snažan inhibitor trombocitne funkcije, koji pokazuje sličnu efikasnost u brojnim kliničkim studijama. Dipiridamol, metil ksantini, nesteroidni antireumatici, antagonisti kalcijuma i beta-blokatori reverzibilno inhibiraju funkciju trombocita. U fazi ispitivanja su brojni agensi, uključujući monoklonska antitela, rekombinantno i hemijski sintetisani peptidi, koji blokiraju adheziju ili agregaciju trombocita.
Tromboza je samo jedna od bolesti krvi, pogledajte ostale članke iz kategorije Hematologija