Angioimunoblastični T-ćelijski limfom – simptomi, terapija

 

Sinonimi: AILD, AITL, Angioimunoblastična Limfadenopatija sa Disproteinemijom, Imunoblastična Limfadenopatija, Limfagranulomatoza X

 

Angioimunoblastični T-ćelijski limfom je redak oblik ne-Hodžkin (non-Hodgkin) limfoma, što je grupa malignih oboljenja limfnog sistema. Limfomi su tumori belih krvnih ćelija (limfocita), i u zavisnosti od vrsta ćelija koje su zahvaćene (B ili T limfociti), dele se na B ili T limfome. AITL je limfom T ćelija. Limfni sistem je deo imunskog sistema, koji pomaže u zaštiti organizma od infekcija, bolesti, i drugih patogena, i pretnji generalno. Sastoji se od mreže kanala – limfnih sudova, kroz koje teče limfa. Limfa je tečnost koja se nakuplja u sitnim prostorima između ćelija tkiva, i sadrži proteine, mast, i limfocite. Dok se limfa kreće kroz sistem limfnih sudova, limfni čvorovi pomažu u uništavanju mikroorganizama (virusa, bakterija, itd), i drugih stranih tela. Grupe limfnih čvorova raspoređene su po celom telu, uključavajući vrat, pazušne predele, laktove, grudi, trbuh, prepone. Limfociti su glavne ćelije limfnih čvorova, ali se mogu naći i u drugim limfnim tkivima. Pored limfnih čvorova, limfni sistem uključuje slezinu, koja “filtrira” istrošena crvena krvna zrnca (eritrocite), i koja stvara limfocite, i koštanu srž, koja je sunđerasto, spongiozno tkivo u šupljinama kostiju, koja proizvodi ćelije krvi.  Postoje dve vrste limfocita, B, koji stvaraju antitela, koja “neutrališu” patogene agense, i T limfociti, koji mogu direktno da unište štetne agense, ili aktivacijom drugih ćelija. AITL karakteriše transformacija T limfocita u maligne ćelije. Nenormalan, nekontrolisan rast, i proliferacija (umnožavanje) malignih ćelija dovodi do povećanja određenog regiona, ili regionalnih limfnih čvorova, zahvatanja drugih limfnih tkiva, kao što su slezina i koštana srž. Može doći i do zahvatanja drugih, ekstralimfatičkih organa, najčešće jetre.  Ključna stvar kod ove bolesti jeste disfunkcija imunskog sistema. To dovodi do učestalih, ponovljenih infekcija, osipa, uporne visoke temperature, nernog mršavljenja, oticanja tkiva i nakupljanja tečnosti. Tačan uzrok Angioimunoblastičnog T-ćelijskog limfoma još uvek nije u potpunosti razjašnjen.

 

Specifični simptomi bolesti mogu se razlikovati od osobe do osobe, u zavisnosti od regiona koji su zahvaćeni, obima zahvaćenosti, i drugih faktora. Tok bolesti uglavnom je agresivan, ali se spontana remisija događa. Mogu biti zahvaćeni svi organski sistemi. Lekari smatraju da su mnogi simptomi bolesti povezani sa disfunkcijom imunskog sistema, a ne sa samim malignitetom.

Važno je napomenuti da oboleli možda nemaju sve karakteristične simptome. 

Početni simptomi često su nejasni, i teško prolaze. Javljaju se tipični simptomi koji se nazivaju „B“ simptomi, i podrazumevaju visoku temperaturu koja se održava danima, neobjašnjiv gubitak telesne težine (najmanje 10% ukupne težine), učestalo znojenje, noćno preznojavanje. Dolazi i do uvećanja limfnih čvorova, najčešće u vratu, pazuhu i preponama, ali i na ostalim delovima tela (generalizovana limfadenopatija).

Drugi simptomi koji se povezuju sa AITL-om su osip na koži koji može da svrbi, umor, osećaj opšte slabosti, nakupljanje tečnosti oko pluća, u pleuralnom prostoru (pleuralni izliv), i ascites (višak tečnosti u trbušnoj duplji). Može se javiti i uvećanje jetre (hepatomegalija) i slezine (splenomegalija). 

Mnogi oboleli imaju simptome koji su povezani sa imunskom disfunkcijom, uključujući autoimunu hemolitičku anemiju, nizak nivo trombocita koji su neophodni za normalno zgrušavanje krvi, zapaljenje zglobova (poliartritis), vaskulitis, i autoimuno oboljenje štitaste žlezde. 

Autoimuna hemolitička anemija nastaje preteranim uništavanjem crvenih krvenih zrnaca (eritrocita), što može rezultirati umorom, bledilom, tamnom mokraćom, nedostatkom daha, ubrzanim srčanim radom… Čest simptom manjka trombocita (trombocitopenija) jeste spontano sitno krvarenje na koži, krvarenje desni, krvarenje sluzokoža… Tamne modrice koje lako nastaju nakon slabih udaraca. Vaskulitis je opšti naziv za upalu krvnih sudova. Simptomi variraju u zavisnosti od zahvaćenosti krvnih sudova i organa. Autoimuna bolest štitaste žlezde sa svojom karakterističnom kliničkom slikom najviše se ispoljava kada padne imunitet. Oboleli sa poremećajem imunskog sistema su skloni razvoju infekcija, i njihovom rekurentnom javljanju. Infekcije mogu biti blage, ali i opasne po život.

Takođe, kod AITL pacijenata, česti su poremećaji neurološkog i gastrointestinalnog sistema. Javljaju se apatija (ravnodušnost za društvene interakcije), zbunjenost, zujanje u ušima, zapaljenje perifernih nerava (polineuritis), oticanje očnog sočiva, oštećenje vida, i sluha. Digestivne smetnje kao što su dijareja, ulkus (čir), gastrointestinalna krvarenja, polipi, infekcije, isto tako su česte.

 

Još uvek nije poznat tačan uzrok AITL-a. Kliničari smatraju da disfunkcija imunskog sistema najviše doprinosi razvoju bolesti. Tačan mehanizam disfunkcije imuniteta u ovoj bolesti za sada nije u potpunosti razjašnjen.

Još uvek nije jasno koji su to specifični faktori rizika povezani sa Angioimunoblastičnim T-ćelijskim limfomom. Mnogi pacijenti su razvili bolest nakon upotrebe određenih lekova, poput antibiotika, posle virusne infekcije ili alergijske reakcije (kada ne treba da se koriste). Sumnjivi faktori koji su povezani sa AITL-om uključuju nekoliko virusa kao što su Epštajn-Barov virus (EBV), Citomegalovirus, Virus Hepatitis C, Humani Herpes virus 6 i 8, Virus Humane Imunodeficijencije (HIV). Bacil tuberkuloze, i Kriptokok takođe se povezuju sa AITL-om. Kod više od 90% obolelih od AITL, pokazala se povezanost sa Epštajn-Bar virusom. Međutim, virus se nalazi u B limfocitima, a ne u kancerogenim T limfocitima. Shodno tome, istraživači sugerišu na to da EBV najverovatnije ne igra primarnu ulogu u razvoju ove bolesti.  

Genetičari potenciraju da postoji genetska predispozicija za razvoj AITL-a. Bolest se povezuje sa specifičnim mutacijama na genima DNMT3A, TET2, IDH2, i RhoA.

Endotelni faktor rasta A (VEGF-A), takođe se povezuje sa nastankom AITL. To je faktor nophodan za angiogenezu tumora, što je proces kojim tumori stvaraju mrežu krvnih sudova kako bi rasli i opstali. 

Svakako, potrebno je uraditi još istraživanja kako bi se utvrdili tačni mehanizmi koji dovode do nastanka i razvoja ove bolesti.

 

Učestalost Angioimunoblastičnog T-ćelijskog limfoma u opštoj populaciji se procenjuje na 1-2%. Pokazano je da je nešto češći kod muškaraca nego kod žena. Većina pacijenata razvija ovu bolest u 60im, 70im godinama života. Bolest se može javiti i kod mlađih ljudi, i kod dece, ali to je jako retko.

Ova bolest opisana je u literaturi prvi put 1974.godine. Kategorisana je kao periferni T-ćelijski limfom. On čini otprilike 10-15% svih non-Hodgkin limfoma.

 

Simptomi sledećih poremećaja mogu biti slični simptomima Angioimunoblastičnog T-ćelijskog limfoma. Poređenja mogu biti korisna za preciznu dijagnozu i diferencijalnu dijagnozu.

Kao što je ranije rečeno, limfomi su tumori belih krvnih zrnaca (limfocita). Dele se na dve kategorije : Hodgkinovi (HL) i non-Hodgkinovi limfomi (NHL).

Postoji više različitih oblika NHL-a. Za zainteresovane, za više informacija, postoje mnoge baze podataka o retkim bolestima za pretraživanje (RareRiseases DataBases).

 

Dijagnoza AITL-a postavlja se na osnovu identifikacije karakterističnih simptoma, detaljne anamneze pacijenta, fizikalnog pregleda, detaljne kliničke procene, i biopsije zahvaćenog limfnog čvora ( ili drugog zahvaćenog područja).

Tokom kompletnog fizikalnog pregleda, lekari mogu palpirati (napipati) uvećane limfne čvorove u određenim regionima (vrat, krajnici, pazušne jame, laktovi, prepone). Takođe, mogu napipati i uvećane organe, pogotovo slezinu i jetru, kao i abnormalno prisustvo tečnosti u telu.

Biopsija podrazumeva uklanjanje i histološko (pod mikroskopom) ispitivanje malih uzoraka tkiva limfnog čvora, ili u nekim slučajevima, uklanjanje celog limfnog čvora – za koji se sumnja da je tumorski maligno izmenjen. Patolozi su lekari koji postavljaju tačnu dijagnozu nakon mikroskopske analize. Preporučuje se i biopsija koštane srži koja pomaže da se utvrdi da li se malignitet proširio do nje.

Tu su i krvna slika, različite tehike snimanja, pregled koštane srži. Analiza krvne slike, i pregled uzoraka krvi procenjuje broj i izgled belih i crvenih krvnih zrnaca i trombocita. Analiza enzima jetre je podjednako bitna, procena LDH. Jako visok LDH može ukazivati na to da limfom brzo napreduje, što zahteva hitnu agresivnu terapiju.

Specijalizovane tehnike za snimanje obuhvataju Magnetnu rezonancu, Kompjuterizovanu tomografiju (Skener-CT), Pozitronsku emisionu tomografiju (PET). MR i CT se koriste da bi se otkrilo uvećanje određenih limfnih čvorova i proširenost na organe. PET-om se najbolje procenjuje koliko su zdrava i funkcionalna određena tkiva i organi. 

 

Kada se pacijentu dijagnostikuje non-Hodgkin limfom, kao što je AITL, potrebna je precizna procena, da bi se utvrdio stadijum, stepen bolesti. To je važno, jer se na taj način lakše procenjuje potencijalni tok bolesti, prognoza,  i da bi se izabrala odgovarajuća terapija.

Gledaju se broj zahvaćenih područja limfnih čvorova, da li se oni nalaze ispod, iznad, ili sa obe strane dijagragme. Da li se tumor proširio na druga limfna tkiva, kao što su slezina i koštana srž, ili se proširio i na druge organe, van limfnog sistema, kao što je jetra.

Danas se za odrasle najčešće koristi sistem “Ann Arbor”, koji podrazumeva :

 

Svaka faza bolesti non-Hodgkin limfoma može se dalje podeliti u kategorije A ili B, na osnovu toga da li pacijenti imaju simptome ili ne. Konkretno, kategorija A ukazuje da nema sistemskih (generalizovanih) simptoma, dok kategorija B označava da oboleli ima noćno preznojavanje, neobjašnjivu visoku temperature (iznad 38 stepeni), neobjašnjivo mršavljenje (gubitak najmanje 10% ukupne telesne težine u periodu od 6 meseci pre postavljene dijagnoze).

Takođe, kada lekari određuju stadijum, uzimaju se u obzir potencijalni tok bolesti, i mogućnosti lečenja. Tu spadaju starost pacijenta, opšte zdravstveno stanje, komorbiditeti, veličina tumora, nivoi enzima laktat dehidrogenaze, zahvaćenost drugih tkiva i organa (van limfnih čvorova)…

 

Dijagnoza i lečenje AITL mogu zahtevati koordinisane napore medicinskih timova, koje čine kliničari, onkolozi, hematolozi, radijacioni onkolozi. Tu su i medicinske sestre, hirurzi, nutricionisti, i mnogi drugi, podjednako važni zdravstveni radnici.

Specifični terapijski postupci i intervencije mogu varirati u zavisnosti od brojnih faktora kao što su stadijum bolesti, veličina tumora, prisustvo ili odsustvo simptoma, starosne dobi, opšteg zdravstvenog stanje+a pacijenta, itd. Odluku o primeni određenih tretmana donose lekari sa konsultovanjem pacijenta, na osnovu specifičnosti njegovog slučaja. Lekar mora temeljno da objasni pacijentu potencijalne koristi i rizike, uključujući sve nuspojave i dugoročne efekte.

Terapije koje se koriste uglavnom uključuju kortikosteroide, “gledaj i čekaj” pristup, hemioterapiju.

Kortikosteroidi, kao što je Prednizon, koriste se za lečenje simptoma AITL-a koji su posledica disfunkcije imunskog sistema. Može se koristiti sam, ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Kod pacijenata sa blažom kliničkom slikom, neki lekari preporučuju da se sačeka pre započinjanja lečenja, dok bolest ne dovede do određenih simptoma. U takvim slučajevima potrebne su redovne i temeljne kontrole, kako bi se osiguralo efikasno i pravovremeno započinjanje terapije, kada krene ubrzan tok bolesti. 

Ovaj pristup lečenju bolesti u praksi se naziva “gledaj i čekaj”.

Međutim, Angioimunoblastični T-ćelijski limfom se ipak smatra agresivnim oblikom limfoma. Zbog toga, većina lekara preporučuje kombinovanu terapiju sa više antikancerogenih lekova (hemioterapija), koji imaju različite mehanizme delovanja u uništavanju ćelija tumora i sprečavanju njihovog umnožavanja i širenja. Najviše se koriste Ciklofosfamid, Vinkristin, Prednizon, Doksorubicin… 

Početni odgovor često je dobar, ali ukupna efikasnost ovih lekova je u velikoj meri neadekvatna. Iako mnogi u početku dožive remisiju, većina na kraju doživi povratak bolesti.

Romidepsin je lek koji se pokazao efikasan kod mnogih. On je selektivni inhibitor histon deacetilaze (enzim koji je neophodan za funkcionisanje DNK).

 

Lekari i drugi istraživači konstantno proučavaju mogućnosti lečenja za obolele od AITL. Posebno su im zanimljivi lekovi čija je strategija ihhibicija angiogeneze (rast novih krvnih sudova iz postojećih), i inhibicija određenih delovanja imunskog sistema. Takođe, proučavaju se standarne hemioterapeutske metode u kombinaciji sa terapijama koje utiču na imunski sistem (imunomodulatori), za lečenje disfunkcije imunskog sistema.

Mnogo različitih vrsta lekova korišćeno je, ili se proučava, kao što je na primer Metotreksat u malim dozama, sa kortikosteroidima Talidomidom, Lenalidomidom, Fludarabinom, Bevacizumabom… Ovi lekovi imali su različite uspehe u indukovanju remisije. Neki lekovi kod pojedinih pacijenata postigli su potpunu remisiju. To su Interferon alfa, Ciklosporin A, i grupa lekova poznata kao “Purinski analozi”.

U literaturi postoji opisan jedan slučaj da je pacijent pozitivno odreagovao na terapiju antibiotikom Klaritromicinom, i kortikosteroidom Prednizonom.

Upotreba Interferona alfa u kombinaciji sa ili posle hemioterapije takođe se ispituje, pogotovo kod pacijenata koji nisu dovoljno efikasno odgovorili na standardne metode lečenja. Interferoni su proteini koje telo proizvodi kao odgovor na određene infekcije, prisustvo tumora, ili neke druge opasne stimuluse. Interferon alfa se takođe može veštački proizvoditi u svrhu imunoterapije.

Ciklosporin pokazuje obećanje u lečenju obolelih od AITL. Pomaže u lečenju disfunkcije imunskog sistema.

Obećavajuća terapija je svakako hemioterapija, uz transplantaciju matičnih ćelija. Istraživači procenjuju bezbednost i efikasnost terapije visokim dozama hemioterapije, u kombinaciji sa terapijom zračenjem, nakon čega bi usledila transplantacija matičnih ćelija koštane srži, što bi pomoglo obnovi zdrave koštane srži. Poslednje na redu dolazi transplantacija koristeći sopstvene matične ćelije obolele osobe koje su ranije izolovane iz krvi, ili koštane srži. Ove matične ćelije se ponovo ubacuju u koštanu srž, nakon što osoba završi sa hemioterapijom. 

Rezultati pokazuju značajno poboljšanje kod osoba obolelih od AITL-a, koji se leče na ovaj način.

Svakako je potrebno uraditi više istraživanja da bi se utvrdila dugoročna sigurnost i efikasnost gore pomenutih terapija, i potencijalnih tretmana za osobe sa Angioimunoblastičnim T-ćelijskim limfomom.

 

Izvor: PubMed.gov, RareDiseases.org, Medscape.com

dr Katarina Milisavljević