Von Willebrandova bolest (vWB) najčešći je nasledni hemoragijski sindrom koji nastaje zbog smanjenja ili prestanka sinteze glikoproteina plazme tzv. von Willebrandovog činioca (vWF). Bolest se javlja u 1: 800-1 000 osoba.
Von Willebrandova bolest (vWB) najčešći je nasledni hemoragijski sindrom koji nastaje zbog smanjenja ili prestanka sinteze glikoproteina plazme tzv. von Willebrandovog činioca (vWF). Bolest se javlja u 1: 800-1 000 osoba.
Etiopatogeneza. vWF je heterogeni glikoprotein plazme, koji se nalazi u vidu multimera molekulske težine 400 000-20 miliona. Ovaj glikoprotein ima dve glavne funkcije u hemostazi: stabilizuje faktor VIII O’.ntihemofilni globulin A) u cirkulaciji i učestvuje u adheziji trombocita na subendotelno tkivo zida povređenog krvnog suda. Da bi se ove funkcije vWF ostvarile, potrebno je da vWF ima odgovarajuću strukturu. Z; i stabihzaciju faktora VIII potrebno je mesto za vezivanje faktora VIII koje se nalazi na amino-terminalnom kraju podjedinice vWF. Za adheziju trombocita potrebna je organizacija vWF u visoko molekulske multimere i funkciono mesto na vWF za vezivanje trombocitnog glikoproteina Ib (GP Ib). Umeren deficit vWF u plazmi ili nedostatak vls°ko molekulskih multimera smanjuje adhezivnost trombocita i povećava sklonost ka krvarenju. Normalan nivo vWF u krvi je 10 mg/7. VWF sintetišu endotelne ćelije i megakariociti. Bolest se najčešće nasleđuje autosomno dominantno. U anamnezi se često dobijaju podaci o hemoragijskoj dijatezi u jednog roditelja. Izražajnost genskog poremećaja je vrlo varijabilna, jer je sinteza vWF zavisna od saradnje većeg broja gena. Od otkrića von Willebrandove bolesti 1920. godine do danas opisano je preko 100 mutacija u mnogim podtipovima ovog oboljenja.
Sklonost ka krvarenju u von Willebrandovoj bolesti nastaje zbog poremećaja adhezije trombocita na subendotelni kolagen oštećenog krvnog suda i nemogućnosti međusobne aglutinacije trombocita. S druge strane vWF vezuje se sa VIII činiocem koagulacije u VIII : C/vWF, čime je sprečena brza razgradnja u krvi VIII: C (antihemofilnog globulina A). Zbog toga deficit ili znatno smanjenje iliporemećaj strukture vWF u von Willebrandovoj bolesti je razlog za smanjenje VHI : C. Postoje tri tipa von Willebrandove bolesti (tabela 37). Tip 1 i 2 nasleđuju se autosomno dominantno, a tip 3 autosomno recesivno. Sve oblike bolesti karakteriše blago krvarenje lcoje može da se javi posle hirurških intervencija ili nešto teži oblici bolesti u kojima se krvarenja javljaju spontano iz sluznica u vidu epistakse, i/ili iz sluznica genitourinamog ili gastrointestinakiog trakta. Za dijagnozubolesti potrebno je da se uradi: 1) vreme krvarenja koje je u ovoj bolesti produženo, 2) koncentracija vWF antigena (snižena) na agarose gelu, 3) aktivnost ristocetin-kofaktora (vWF : RCoF) je snižena i 4) snižena je koncentracija faktora vm: C.
Bolesnici sa tipom 1 von Willebrandove bolesti imaju blag do umeren deficit vWF. U blažim slučajevima u tipu 1 postoji sniženje vWF antigena, dok su aktivnosti faktora VIII i ristocetin-kofaktora normalne.
Tip 2 von Willebrandove bolesti, koji je ređi po učestalosti, karakteriše normalan ili skoro normalannivo vWF: Ag. Bolesnici sa ovim oblikom bolesti imaju nedostatak visoke i srednje molekulske težine multimere vWF. To je posledica nemogućnosti njihove sinteze ili proteolize odmah posle ulaska u cirkulaciju.
Oko 1 osoba na 1 milion stanovnika ima težak oblik von Willebrandove bolesti koji pripada tipu 3. Ovaj oblik bolesti nasleđuje se autosomno recesivno, od oba roditelja sa blagim oblikom bolesti tipa 1. Bolesnici mogu da naslede različitte deficite od oba roditelja ili jedan defekt. Bolest se manifestuje teškim krvarenjem iz desni a povremeno bolesnici mogu imati i hemartroze. Nivo vWF antigena je veoma nizak, kao i nivo faktora VIII.
KLASIFIKACIJA VON WILLEBRANDOVE BOLESTI
Tip 1 von Willebrandove bolesti nastaje usled parcijalnog kvantitativnog deficita vWF.
Tip 2 von WilIebrandove bolesti nastaje usled kvalitativnog deficita vWF: tip 2A poremećaj adhezije trombocita odsustvo visokomolekulskih multimera, tip 2B povećan afinitet prema GP Ib, tip 2M poremećaj funkcije trombocita (nije uzrokovan odsustvom, već izmenjenom strukturom multimera), tip 2N poremećaj prouzrokovan smanjenim afinitetom vWF prema VIII: C.
Tip 3 von Willebrandove bolesti nastaje usled kompletnog deficita vWF.
Klinička slika. Klinička slika u blagim oblicima bolesti može da se ispolji tek na operaciji produženim krvarenjem iz operativne rane. U većine bolesnika ipak tokom života povremeno se javlja spontano krvarenje iz nosa i modrice po koži. U žena su česte menometroragije, kao i postpartalna krvarenja. U težim oblicima bolesti sa niskim vrednostima F VHI: C prisutne su hemartroze zbog ponavljanih krvarenja u zglobne šupljine. Cesta su krvarenja posle ekstrakcije zuba, tonzilektomije ili posekotina. Intenzitet hemoragijskog sindroma varira u obolelih, kao i u članova jedne porodice.
Dijagnoza. S obzirom na heterogenost oboljenja ponekad je postavljanje dijagnoze teško. Produženo vreme krvarenja i snižen nivo faktora VIII: C predstavlja osnovne testove na osnovu kojih se može posumnjati da se radi o von Willebrandovoj bolesti. Ispitivanje vWF : Ag pomoću elektroforeze na agarozi i vWF : RiCoF (ristocetin kofaktor aktivnosti), kao i agregacije trombocita sa ristocetinom omogućuje da se vWB klasifikuje u podtipove.
Vreme krvarenjaje obično produženo, ali može da bude normalno. U tih bolesnika, međutim, vWF : RiCoF, vWF : Ag, agregacija sa ristocetinom i F : VIII : C su poremećeni.
Stečena vWB može se javiti u prethodno zdravih osoba udružena sa sistemskim ili limfoproliferativnim bolestima u kojima se imunoglobulini stvaraju u većoj količini. Ovi imunoglobulini imaju osobinu antitela koje se vezuje za vWF i onemogućava njegovu funkciju.
Tok i prognoza. Bolest ima sklonost da postaje blaža sa starenjem. Invalidnost je retka.
Lečenje. Bolesnici sa blagim oblikom bolesti (tip 1) mogu se lečiti infuzijom deamino-D-arginin-vazopresina, DDAVP, analoga vazopresina koji minimalno podiže krvni pritisak i malo zadržava tečnost u organizmu, a podiže nivo vWF. DDAVP i u normalnih osoba i u obolelih sa blagim oblikom vW bolesti podiže nivo vWF za dva do tri puta. Međutim, DDAVP mora da se testira pre hirurške intervencije jer ne pomaže u bolesnika sa tipovima 2 i 3 vW bolesti.
Za supstitucijsko lečenje von Willebrandove bolesti koristi se krioprecipitat koji sadrži sve komponente VIII: C/vWF kompleksa. Krioprecipitat podiže nivo faktora WI: C i taj učinak traje duže nego u hemofiliji. Koncentrat faktora VIII je visoko prečišćen preparat, a zagrevanjem je razgrađen HIV. Može da se upotrebi sa uspehom u svim oblicima von Willebrandove bolesti. U toku hirurških intervencija ili povreda bolesnici treba da prime krioprecipitat ili koncentrovani faktor VIII dva puta dnevno.