Abetalipoproteinemija – simptomi, dijagnostika i lečenje

ANL

Bassen-Kornzveigov sindrom

nedostatak lipoproteina male gustine

manjak mikrosomalnog triglicerida za prenos proteina

MTP nedostatak

Generalna diskusija

Rezime

 

Abetalipoproteinemija je retki nasledni poremećaj koji utiče na apsorpciju masti u crevima i mobilizaciju u jetri. Nemogućnost apsorpcije masti rezultira nedostatkom lipida i raznih osnovnih vitamina. Pogođeni pojedinci doživljavaju progresivno neurološko pogoršanje, slabost mišića, otežano hodanje i krvne smetnje, uključujući stanje u kome su crvena krvna zrnca nepravilna (acanthocitosis) što rezultira niskim nivoom cirkulirajućih crvenih krvnih zrnaca (anemija). Pogođeni pojedinci takođe mogu razviti degeneraciju mrežnice očiju što potencijalno može dovesti do gubitka vida, stanja poznatog kao retinitis pigmentosa. Abetalipoproteinemija se nasljeđuje kao autosomno recesivna osobina i uzrokuje mutacije gena za mikrosomalni trigliceridni transfer ( MTTP ).

 

 

Abetalipoproteinemija je prvi put u medicinskoj literaturi prijavljena od strane lekara Bassen-a i Kornzveig-a 1950. godine, a poznata je i kao Bassen-Kornzveig-ov sindrom. Poremećaj se ponekad klasifikuje kao sindrom neuroakanthocitoze, koji se odnosi na grupu poremećaja koja su karakterizirana šiljastim ili zubnim crvenim krvnim ćelijama (akantocitoza) i neurološkim poremećajima, naročito poremećajima kretanja.

 

 

Pogođena beba često ima simptome koji se odnose na gastrointestinalne bolesti, a koji se javljaju usled loše apsorpcije masti. Takvi simptomi uključuju bledu, glomaznu mirisnu stolicu (steatoreja), proliv, povraćanje i oticanje (distenzija) trbuha. Pogođena deca često ne dobijaju kilograme i rastu očekivanom brzinom (neuspeh). Ovi simptomi su rezultat slabe apsorpcije masti iz ishrane. Pored slabe apsorpcije masti, vitamini rastvorljivi u mastima kao što su vitamini A, E i K, takođe se slabo apsorbuju, što može rezultirati nedostatkom vitamina rastvorljivim u mastima. Dalje, pacijenti nemaju lipoproteine koji sadrže apoB u svojoj plazmi, pa prema tome imaju veoma nizak nivo triglicerida, holesterola i fosfolipida. Tako se lipidi i vitamini rastvorljivi u masti neadekvatno transportuju kroz krvotok.

 

Između 2 i 20 godina javljaju se različite neurološke komplikacije koje podsećaju na spinocerebelarnu degeneraciju, opšti izraz za grupu poremećaja koja su karakterizirana progresivnim oštećenjem sposobnosti koordinacije dobrovoljnih pokreta usled degeneracije određenih struktura u mozgu (cerebelarni ataksija). Ataksija rezultira nedostatkom koordinacije i, na kraju, poteškoćama u kontroli raspona dobrovoljnog kretanja (dismetrija). Dodatni neurološki simptomi uključuju gubitak dubokih tetivnih refleksa kao što je na kapku kolena, poteškoće sa govorom (disartrija), drhtanje, motorički tikovi i slabost mišića. Inteligencija je obično normalna, ali su zabeležena kašnjenja u razvoju ili intelektualni invaliditet.

 

Kod nekih ljudi može doći do oštećenja ili nepravilnog funkcionisanja perifernog nervnog sistema (periferna neuropatija). Periferni nervni sistem sadrži sve živce izvan centralnog nervnog sistema. Povezani simptomi mogu značajno da se razlikuju od osobe do druge, ali mogu da uključuju slabost mišića ruku i nogu ili nenormalne senzacije kao što su trnjenje (parestezije), peckanje ili utrnulost.

 

Neki pojedinci sa abetalipoproteinemijom mogu razviti skeletne abnormalnosti, uključujući zakrivljenost unazad (lordoza) ili zakrivljenost kralježnice unazad (kifokoskolioza), visoko zakrivljeno stopalo (pes cavus) ili stopalo. Ove skeletne nepravilnosti mogu biti rezultat neravnoteže mišića tokom presudnih faza razvoja kostiju. Na kraju, pogođeni pojedinci možda neće moći da stoje ili da hodaju bez pomoći zbog progresivnih neuroloških i skeletnih poremećaja.

 

Neki pogođeni pojedinci mogu razviti retko stanje oka zvano retinitis pigmentosa kod koga progresivna degeneracija membrane bogata živcima koja oblaže oči (mrežnicu) dovodi do tunelskih vida, gubitka kolornog vida, noćnog slepila i gubitka perifernog vida. Pogođene osobe mogu na kraju razviti gubitak vidne oštrine. Retinitis pigmentosa se najčešće javlja oko 10 godina starosti i može biti posledica nedostatka vitamina A i / ili E. Ako se ne leči, oštrina vida može se pogoršati do virtuelnog slepila do četvrte decenije života.

 

Manje često se javljaju dodatni simptomi koji pogađaju oči, uključujući brze, nehotične pokrete očiju (nistagmus), suhi gornji kapak (ptoza), ukrštene oči (strabizam), nejednake veličine zjenica (anisocoria) i slabost ili paralizu mišića koji kontroliraju pokrete oka (oftalmoplegija).

 

Pojedinci sa abetalipoproteinemijom mogu takođe imati krvne poremećaje, uključujući stanje koje se naziva i akantocitoza, u kome su deformisana (tj. Crvena krvna zrnca) (akantociti) u telu. Aanthocitoza može rezultirati niskim nivoom crvenih krvnih ćelija u cirkulaciji (anemijom). Anemija može rezultirati umorom, povećanom potrebom za snom, slabošću, nesmotrenošću, vrtoglavicom, razdražljivošću, palpitacijama, glavoboljom i bledom bojom kože. Dodatne nepravilnosti u krvi mogu biti posledica nedostatka vitamina K. Nivo faktora zgrušavanja krvi može se smanjiti što rezultira tendencijama krvarenja kao što su jaka gastrointestinalna krvarenja.

 

Pacijenti mogu imati masnu jetru, što može prouzrokovati oštećenje jetre. U retkim slučajevima zabeleženi su i fibroza ili ožiljci jetre (ciroza).

 

 

Abetalipoproteinemija je uzrokovana mutacijama u MTTP genu i nasljeđuje se kao autosomno recesivno genetsko stanje. Genetske bolesti određuju dva alela, jedan je primljen od oca, a drugi od majke. Alel se odnosi na jedan od dva ili više alternativnih oblika određenog gena.

 

Recesivni genetski poremećaji nastaju kada pojedinac od svakog roditelja nasledi dva nenormalna alela za istu osobinu. Ako pojedinac primi jedan normalan alel i jedan alel za bolest, osoba će biti nosilac bolesti, ali obično neće pokazivati simptome. Rizik da dva roditelja-nosioca pređu izmenjeni gen i, prema tome, da imaju pogođeno dete je 25% sa svakom trudnoćom. Rizik da imate dete koje je prevoznik poput roditelja je 50% sa svakom trudnoćom. Šansa da dete dobije normalne gene od oba roditelja i bude genetski normalno za tu određenu osobinu je 25%.

 

Svi pojedinci nose neke nenormalne gene. Roditelji koji su bliski rođaci imaju veće šanse od nepovezanih roditelja da oboje nose isti izmenjeni gen. Neki pojedinci sa abetalipoproteinemijom imali su roditelje koji su bili krvni srodnici (krvni srodnici). Ovo povećava rizik od rađanja dece sa recesivnim genetskim poremećajem.

 

MTTP gen sadrži instrukcije za proizvodnju (kodiranje) protein poznat kao transfer mikrozomalnog triglicerida proteina (MTTP ili MTP). Ovaj protein je potreban za pravilno sastavljanje i izlučivanje lipoproteina koji sadrže apoB u jetri i crevima. Mutacije MTTPgeni dovode do niskog nivoa funkcionalnog MTP, što zauzvrat, sprečava jetru i creva da prave i izlučuju lipoproteine koji sadrže apoB. To zauzvrat rezultira nemogućnošću da se pravilno apsorbuju i prevoze masti i vitamini rastvorljivi u mastima po telu. Zbog toga, nedostatak MTP rezultira u odsustvu lipoproteina kao što su lipoproteini vrlo niske gustine (VLDL), lipoproteini niske gustine (LDL) i hilomikroni u krvi. Lipoproteini su makromolekularni kompleksi koji se sastoje od lipida i proteina. Ovi lipidni i proteinski kompleksi deluju kao prevoznici koji u organizmu nose masti i vitamine rastvorljive u mastima (npr. Vitamin E). Simptomi abetalipoproteinemije uzrokovani su nedostatkom ovih lipoproteina koji sadrže apoB u plazmi.

 

Nedavna istraživanja su utvrdila da je MTP takođe uključen u sazrevanje porodice proteina poznatih kao CD1, koji su uključeni u predstavljanje lipidnog antigena imunim ćelijama. Potrebno je još istraživanja da bi se utvrdile kompletne funkcije proteina MTP i tačni osnovni mehanizmi koji izazivaju bolest u abetalipoproteinemiji.

 

Pored toga, nekoliko studija je pokazalo da se MTP izražava u srcu i da učestvuje u izvozu lipida iz srca. Nizak nivo MTP može dovesti do nakupljanja masti u srcu i uticati na rad srca.

 

Tačna prevalenca i incidencija abetalipoproteinemije nije poznata, ali procenjuje se da utiče na manje od 1 na 1.000.000 ljudi u opštoj populaciji. Abetalipoproteinemija pogađa i muškarce i žene. Ne postoje rasne ili etničke sklonosti poremećaju. Abetalipoproteinemija je rasprostranjenija u populaciji sa velikom učestalošću srodnih brakova. Simptomi obično postaju vidljivi u dojenačkoj dobi.

 

 

Simptomi sledećih poremećaja mogu biti slični simptomima abetalipoproteinemije. Poređenja mogu biti korisna za diferencijalnu dijagnozu.

 

Porodična hipobetalipoproteinemija (FHBL) je retki genetski poremećaj koji je izrazito promenljiv u svojoj ekspresiji. Teški slučajevi se gotovo ne razlikuju od pojedinaca koji imaju abetalipoproteinemiju. Simptomi mogu da uključuju steatorreju, ataksiju, retinitis pigmentozu i neuropatiju. Aanthocitoza se javlja i u nekim slučajevima. Tretman pojedinaca sa FHBL je sličan tretmanu kod osoba sa abetalipoproteininemijom. FHBL je uzrokovan mutacijama u APOB, PCSK9 ili ANGPTL3 genima i nasleđuje se kao autosomno dominantno svojstvo. Suprotno abetalipoproteinemiji, prisustvo samo jednog izmenjenog alela je dovoljno da se prikažu simptomi bolesti.

 

Celijakija je probavni poremećaj koji karakteriše netolerancija na dijetalni gluten, koji je protein koji se nalazi u pšenici, raži i ječmu. Konzumiranje glutena dovodi do nenormalnih promena sluznice tankog creva, što smanjuje njegovu sposobnost da pravilno apsorbuje masti i dodatne hranjive materije tokom varenja (crevna malabsorpcija). Pojava simptoma može se pojaviti u detinjstvu ili odrasloj dobi. Kod obolele dece takvi simptomi mogu da uključuju dijareju, povraćanje, gubitak težine ili nedostatak debljanja, bolno naduvanje u trbuhu, razdražljivost i / ili druge nepravilnosti. Pogođene odrasle osobe mogu imati proliv ili zatvor; trbušni grčevi i naduvi; nenormalno glomazne, blijede, pjenaste stolice koje sadrže povećani nivo masti (steatorreja); gubitak težine; anemija; grčevi mišića; bol u kostima; iscrpljenost (nestašica); i / ili druge simptome i indikacije. Iako je tačan uzrok celijakije nepoznat, smatra se da genetski, imunološki i ekološki faktori igraju neku ulogu. (Za više informacija o ovom poremećaju, izaberite „Celiac“ kao pojam za pretraživanje u bazi podataka o retkim bolestima.)

 

Friedreichova ataksija (FRDA) je genetski, progresivni, neurodegerativni poremećaj pokreta, sa srednjom starošću početka između 10 i 15 godina. Početni simptomi mogu uključivati nestabilno držanje, učestalo padanje i progresivno poteškoće u hodanju zbog oslabljene sposobnosti koordinacije dobrovoljnih pokreta (ataksije). Pogođeni pojedinci takođe mogu razviti neuredan govor (disartrija), karakteristične deformacije stopala; i nepravilna bočna ili bočna krivina kralježnice (skolioza). FRDA se često povezuje sa kardiomiopatijom, bolešću srčanog mišića koja može dovesti do zatajenja srca, što može predstavljati kratkoću daha pri naprezanju i bol u grudima. Neki pojedinci takođe mogu imati nepravilnosti u srčanom ritmu (srčane aritmije). Neke osobe mogu razviti dijabetes melitus. Simptomi i klinički nalazi povezani sa FRDA rezultat su pre svega degenerativnih promena u senzornim nervnim vlaknima na mestu gde ulaze u kičmenu moždinu u strukturama poznatim kao dorzalna ganglija. To dovodi do sekundarne degeneracije nervnih vlakana u kičmeni moždini što dovodi do nedostatka senzornih signala do moždanog mozga, dela mozga koji pomaže u koordinaciji dobrovoljnih pokreta. FRDA uzrokuju abnormalnosti (mutacije) u FKSN genu, a osobe s FRDA nasljeđuju mutaciju od svakog roditelja, tako da imaju mutacije u obje kopije svog FKSN gena. Ovaj obrazac, u kojem roditelji koji nisu klinički pogođeni jer nose samo jedan mutirani FKSN gen, ali mogu imati dete koje je pogođeno jer nasleđuje mutaciju od dva roditelja, naziva se autosomno recesivno nasledstvo.

 

Ataksija sa nedostatkom vitamina E (AVED) je retki nasledni neurodegenerativni poremećaj koji karakteriše oslabljena sposobnost koordinacije dobrovoljnih pokreta (ataksija) i bolesti perifernog nervnog sistema (periferna neuropatija). AVED je progresivni poremećaj koji može uticati na mnoge različite sisteme tela (poremećaj više sistema). Specifični simptomi se razlikuju od slučaja do slučaja. Pored neuroloških simptoma, pogođeni pojedinci mogu doživeti abnormalnosti očiju, poremećaje koji utiču na srčane mišiće (kardiomiopatija) i nenormalnu zakrivljenost kičme (skolioza). AVED je izuzetno sličan uobičajenom poremećaju poznatom kao Friedreichova ataksija. AVED se nasleđuje kao autosomno recesivna osobina. (Za više informacija o ovom poremećaju, izaberite „Ataksija sa deficitom vitamina E“ kao pojam za pretraživanje u bazi podataka o retkim bolestima.)

 

 

Dijagnoza abetalipoproteinemije zasniva se na identifikaciji karakterističnih simptoma, detaljnoj anamnezi pacijenta, temeljnoj kliničkoj proceni i raznim specijalizovanim testovima, uključujući testove za merenje lipoproteina koji sadrže lipid i apoB u plazmi, određivanje oblika i strukture (morfologije) crvenih krvnih zrnaca i očnih (oftalmoloških) pregleda.

 

Krvni testovi će otkriti niske nivoe oba lipida, kao što su holesterol i trigliceridi, i vitamini rastvorljivi u lipidima kao što su A, E i K. Lipoproteini koji sadrže ApoB, kao što su hilomikroni ili lipoproteini vrlo niske gustine, koji se ne mogu otkriti u plazmi .

 

Identifikacija nepravilno formiranih crvenih krvnih zrnaca (akantocitoza) takođe se može otkriti krvnim testovima.

 

Kompletna neurološka procena, pregled očiju, endoskopija i ultrazvuk jetre (jetre) mogu da se urade kako bi se procenilo prisustvo potencijalno pridruženih simptoma.

 

Za potvrdu dijagnoze dostupno je molekularno genetičko testiranje radi otkrivanja mutacija u MTTP genu.

 

Lečenje abetalipoproteinemije usmereno je ka specifičnim simptomima koji su očigledni kod svakog pojedinca. Za lečenje mogu biti potrebni koordinirani napori tima specijalista. Neurolozi, specijalisti jetre (hepatolozi), specijalisti oka (oftalmolozi), specijalisti za proučavanje masti (lipidolozi), gastroenterolozi, nutricionisti i drugi zdravstveni radnici možda će morati sistematski, sveobuhvatno i zajednički planirati lečenje obolelog deteta. Pacijente treba pažljivo nadgledati svakih 6-12 meseci. Neurološki i očni pregledi moraju se obavljati rutinski radi merenja bilo kakvog oftalmološkog ili neurološkog pogoršanja. Pored toga, amino transaminaze i albumin u krvi treba da se mere svake godine kako bi se utvrdilo da li ima oštećenja jetre. Ultrazvuk jetre može se obaviti da se utvrdi prisustvo masne jetre. Ehokardiografija treba da se radi svake tri godine kako bi se osiguralo da srce pravilno radi.

 

Većina pogođenih pojedinaca reaguje na dijetalnu terapiju koja se sastoji od ishrane sa malo masti, posebno zasićenih masnih kiselina dugog lanca. Smanjenje unosa dijetalnih masti uglavnom ublažava gastrointestinalne simptome. Pacijenti bi trebali dobiti česte prehrambene savjete. Dijeta kod novorođenčadi može biti dopunjena srednje lančanim masnim kiselinama, koje se mogu transportovati u krv bez lipoproteina koji sadrže apoB, kako bi se pospešio normalan rast i razvoj.

 

Oralna primena visokih doza vitamina rastvorljivih u mastima (npr. A, E, K) pomaže u sprečavanju ili poboljšanju mnogih simptoma povezanih sa abetalipoproteininemijom. Na primer, lečenje vitaminom E (tj. Terapija tokoferolom) i suplementacijom vitamina A mogu sprečiti neurološke i retinalne komplikacije povezane sa abetalipoproteininemijom. Dodatak vitamina D može pomoći u ublažavanju nekih simptoma povezanih sa rastom kostiju. Nivoi topivih u krvi u krvi treba meriti pri svakom praćenju, jer nivo krvi uvek nije u korelaciji sa količinom unesenih vitamina. Doze se moraju prilagoditi na osnovu rezultata krvnih grupa, neuroloških pregleda i oftalmoloških pregleda.

 

Prognoza pacijenata je veoma promenljiva. Rano otkrivanje, lečenje i dodavanje vitamina rastvorljivih u mastima može pomoći u smanjenju nekih neuroloških i oftalmoloških nedostataka. Pacijente treba pažljivo nadgledati ako primaju lekove rastvorljive u mastima (tj. Za bolesti koja nisu vezana za abetalipoproteinemiju) jer mogu uticati i na njihovu farmakokinetiku, apsorpciju i transport. Dodatni tretman je simptomatski i podržavajući.

 

Genetičko savetovanje preporučuje se porodicama dece sa abetalipoproteininemijom.