Bloom sindrom – simptomi, lečenje

Bloom sindrom, koji se u literaturi naziva još Bloomov sindrom, i Bloom-Torre-Machacek sindrom, je redak genetski poremećaj koji se karakteriše niskim rastom, povećanom osetljivošću na sunce, crvenim promenama na koži (pre svega u predelu nosa i na obrazima). 

 

Bloom sindrom, koji se u literaturi naziva još Bloomov sindrom, i Bloom-Torre-Machacek sindrom, je redak genetski poremećaj koji se karakteriše niskim rastom, povećanom osetljivošću na sunce, crvenim promenama na koži (pre svega u predelu nosa i na obrazima). Postoji i poremećaj imunskog sistema, što dovodi do povećane podložnosti za infekcije, rezistencija na insulin, i što je najvažnije, velika predispozicija za malignitete, posebno za leukemiju, limfome, i tumore gastrointestinalnog sistema. Najčešće se javlja u istočnoevropskoj jevrejskoj populaciji.Dijagnoza ove bolesti uključuje identifikaciju karakterističnih kliničkih manifestacija, kao i molekularno testiranje, kada se identifikuju promene na genima. Genetska osnova ove bolesti je poremećen mehanizam DNK popravke.  Bloom sindrom se nasleđuje autozomno recesivno

 

Najkarakterističniji znak Bloom-ovog sindroma je poremećaj rasta, koji utiče na visinu, težinu, obim glave. Ovo počinje da se manifestuje i pre rođenja, fetus biva manifestno manjih proporcija nego što je to normalno za gestacijsku starost. Prosečna težina na rođenju kod obolelih dečaka je 1760g (raspon 900-3189g), devojčica je 1754 (raspon 700-2892g). Prosečna visina obolelih muškaraca je 149cm (raspon 128-164cm), žena 138cm (raspon 115-160cm). Proporcije tela su normalne.

 

Izgled lica kod osoba sa Bloom sindromom može se razlikovati od osoba koje nisu obolele, a slične su starosti i visine. Deca i odrasli sa ovim sindromom obično imaju izrazito usku glavu i lice. Retke potkožne masne naslage mogu dovesti do toga da nos i uši budu istaknuti. Uprkos malom obimu glave, većina obolelih imaju normalne intelektualne funkcije.

Poteškoće sa hranjenjem obično se javljaju kod novorođenčadi, odojčadi i male dece. Dete koje ima Bloom sindrom, karakteristično sporo se hrani, ima smanjen apetit, i jede samo određenu hranu, ograničeno. Nekoj odojčadi se postavljaju cevčice za hranjenje. Čest je i gastroezofagealni refluks, koji takođe doprinosi problemima sa hranjenjem. Iako su hormoni kod ove dece u normali, zbog problema sa ishranom deca su retko u normalnim rasponima za rast, i gojenje je jako skromno, i teško.

 

Kožne lezije su još jedan od karakterističnih znakova Bloom sindroma. Iako se koža odmah po rođenju čini normalno, kasnije tokom života se pojavljuje crveni osip na licu u obliku „leptira“, ponekad i na rukama, najviše na podlakticama, zbog dilatacije malih krvnih sudova. 

 

Koža je veoma osetljiva na sunčeve zrake (fotosenzitivnost), a osip se često prvi put javlja nakon izlaganja suncu, u prvoj ili drugoj godini života. Na drugim delovima tela mogu se javiti područja smeđe ili sivkaste prebojenosti kože (promene „Café-au-lait“).

 

Sterilitet kod muškaraca je čest. Iz još uvek nedovoljno razumljivih razloga, muškarci sa Bloom sindromom ne proizvode normalnu količinu sperme. Ipak, u literaturi je zabeležen 1 potvrđen slučaj očinstva kod muškarca sa Bloom sindromom. Neplodnost žena je takođe uobičajena pojava, jer menstrualni ciklusi prestaju ranije nego što je to normalno. 11 žena sa ovim sindromom bar jednom je zatrudnelo, od kojih je 7 rodilo zdrave bebe normalnih proporcija.

 

Mnogi ljudi sa Bloomovim sindromom pokazuju znakove poremećaja imunskog sistema (imunodeficijencija). Kao rezultat toga, mogu imati ponovljene infekcije, pre svega respiratorne, i infekcije uha. Pored toga, oko 10% obolelih, razviće Diabetes Mellitus tokom života.

Najmanje 50% ljudi koji oboljevaju od Bloom sindroma, na kraju razvije neki od maligniteta. Najčešće su to leukemija, i karcinom GIT-a, posebno debelog creva. Vrste i tačne lokacije karcinoma u telu ponašaju se kao u opštoj „normalnoj“ populaciji, ali ipak malignitet se javlja sigurno češće u ranijoj životnoj dobi kod osoba sa Bloom sindromom. Od 283 osobe u registru pacijenata sa ovim sindromom, 148 (52%), razvilo je ukupno 240 karcinoma. Solidni tumori čine 66,3% svih karcinoma, dok 33,6% čine leukemije i limfomi. Među solidnim tumorima, najčešći je kolorektalni karcinom, sa 29 slučajeva. Potom, tu je karcinom kože (25 slučajeva), zatim i karcinom orofarinksa 24 slučajeva). Trećina ljudi koji razviju jedan malignitet, vremenom, kasnije, razviju još neki.

 

Bloom sindrom nasleđuje se autozomno recesivno. To znači da postoji mutacija obe kopije gena kod ljudi sa ovim sindromom, i svaki roditelj nosi jednu mutiranu kopiju, i jednu „normalnu“ kopiju. Uzročni gen nalazi se na hromozomskoj lokaciji 15q26.1, i odgovoran je za stvaranje proteina poznatog kao BLM. Jedna mutacija, poznata kao BLMAsh, odgovorna je za preko 90% slučajeva Bloomovog sindroma među Aškenazijevim Jevrejima.

 

Recesivni genetski poremećaj nastaje kada pojedinac od svakog roditelja nasledi isti mutirani gen za istu osobinu. To znači da osoba pogođena ovim sindromom nasleđuje jednu mutiranu kopiju gena od majke, i jednu mutiranu kopiju gena od oca. Rizik da oba roditelja prenesu gen koji izaziva bolest, i da dete oboli je 25% za svaku trudnoću. Rizik da se dobije dete koje je samo prenosilac oboljenja, kao roditelj, je 50% sa svakom trudnoćom. Šansa da se rodi zdravo dete, bez ovog sindroma, da dete dobije „normalne“ gene od oba roditelja je 25%. Rizik je isti za oba pola.

 

Bloom sindrom je posebno interesantan genetičarima, jer pacijenti sa ovim poremećajem nose hromozome koji su izuzetno „nestabilni“, i podložni su mutacijama gena. Pored toga, rekombinacija hromozoma kod bolesnika sa Bloomovim sindromom dešava se mnogo učestalije i lakše, nego normalno. Veliki broj kliničara koji učestvuju u istraživanju ovog sindroma smatra da je nestabilnost hromozoma glavni doprinos u predispoziciji za nastanak maligniteta.

 

Kod Bloom sindroma, dolazi do hromozomskih rekombinacija, zbog mutacije u genu. Dešava se to da se delovi hromozomske DNK razmenjuju između uparenih hromozoma (sestrinska hromozomska razmena). Kod zdravih osoba, prosečan broj ovih rekombinacija po jednoj deobi je manji od 10, dok je kod osoba sa Bloom sindromom ovaj broj 40 do 100. Ranije, Bloom sindrom bio je jedini poznat sindrom po ovim rekombinacijama, i to je bio značajan dijagnostički parametar. Međutim, danas, sama analiza ovih promena nije dovoljna za dijagnozu, jer su otkrivene još dve mutacije kod ovog sindroma, na RMI1, RMI2 i TOP3A genima. Tako da, dokaz rekombinacije svakako može biti samo potvrda dijagnoze, ako se genetičkim testiranjem dokažu i mutacije na genima.

BLM protein koji je „nenormalan“ kod osoba sa Bloom sindromom je RECQ helikaza. Inače, helikaza pomaže u replikaciji (umnožavanju DNK), i popravci DNK molekula. Kada je ova helikaza „neispravna“, ne može efikasno detektovati i popraviti greške. To znači da oštećenje DNK ćelije tokom života nije pronađeno i popravljeno, što dovodi do toga da ćelije ne mogu normalno da funkcionišu. Ćelija može umreti, ili u nekim slučajevima, može nastaviti da živi i nepravilno raste, i tako dovede do maligniteta.

 

Bloom sindrom je redak sindrom, sa ukupno 283 prijavljena slučaja u registru. Iako se javlja u mnogim etničkim grupama, preovladava kod ljudi jevrejskog porekla. Među njima, najveća je učestalnost na istoku, 1 na 100, statistika pokazuje. Ipak, Bloom sindrom viđen je i kod drugih populacija, iz celog sveta.

 

Postoje poremećaji koji daju simptome slične simptomima Bloom sindroma, i to je važno zbog precizne dijagnoze bolesti. Neki pokazuju identične rekombinacije hromozoma i mutacije gena, a neki imaju samo kliničke karakteristike koje se poklapaju onima kod Bloom sindroma. 

 – Sindromi takozvane „hromozomske nestabilnosti“ su autozomno recesivni nasledni poremećaji koji su povezani sa povećanim „lomljenjem“ hromozoma, i genetskom nestabilnošću. Ove promene dovode da toga da „pogođene“ osobe imaju veći rizik od pojave tumora, pogotovo leukemije. Takođe, česta je i Fanconi anemija, ataksija telangiektazija, i Xerodermia Pigmentosum kod ovih sindroma.

 

 – Cockayne sindrom je promenljivo genetsko oboljenje sa kardinalnim karakteristikama poremećaja rasta, i progresivnim neurološkim poremećajima. Kao i Bloom sindrom, postoji zaostajanje u rastu, i osetljivost na sunčeve zrake. Međutim, kod Cockayne sindroma, postoji i gubitak sluha i vida. Ono što se razlikuje, nema povećane učestalosti maligniteta. Najčešće, kod lakšeg oblika, poremećen rast i neurološki poremećaji postaju vidljivi već nakon prve godine života. Teži oblik Cockayne sindroma manifestuje se već po rođenju. Postoji i Cockayne sindrom tip III, koji se pojavljuje kasnije u detinjstvu i daje blažu klinčku sliku. Xeroderma pigmentosa-Cockayne sindrom kombinuje karakteristike ova dva poremećaja.

 

 – Nijmegen Brejkidž sindrom (Nijmegen breakage) deli slične kliničke i genetske karakteristike. Osobe sa Nijemegen Brejkidž i Bloom sindromom niskog su rasta, imaju dokaz genetičke nestabilnosti, imunodeficijenciju, promene na koži „Café-au-lait“, i predispoziciju za limfome. Intelekt koji je kod Bloomovog sindroma očuvan, kod Nijemegen B. Sindroma je narušen. Takođe, zajedničke su promene na koži u vidu sitnih proširenja krvnih sudova (telangiektazije).

 

 – Russell-Silver sindrom podseća na Bloom sindrom, jer takođe postoji zaostajanje u rastu. Ali ono što je razlika, to su oftalmološki poremećaji kojih nema u Bloom sindromu.

 

 – Varnerov sindrom, i Rothmund-Thomson sindrom takođe spadaju ovde. Kod njih postoji poremećena funkcija DNK helikaze. Tu su i zaostajanje u rastu, i učestale rekombinacije. Slično kao kod Bloom sindroma, i ovde je povećana učestalost šećerne bolesti, dok je kod R.T.sindroma tipična osetljivost na sunce u prvim godinama života. Iako osobe sa Rothmund-Thomson sindromom imaju povećan rizik da razviju retki koštani tumor osteogeni sarkom, nemaju značajno povećan rizik za limfome i druge solidne tumore. Varnerov sindrom daje prevremenu aterosklerozu, koja se ne javlja tipično kod Bloom sindroma. Kod R.T sindroma može doći do skeletnih abnormalnosti, poremećaju u razvijanju zuba, i retke i lomljive kose, što se ne javlja kod Bloom sindroma.

 

Lečenje Bloom sindroma podrazumeva simptomatsku i supurativnu terapiju.

Za sprečavanje karcinoma kože i tipičnog crvenog osipa, osobe sa ovim sindromom treba maksimalno da ograniče direktni kontakt sa sunčevim zracima, tako što će se sklanjati u hlad, pogotovo u periodu između 10 i 16h. Takođe, preporučuje se adekvatna odeća, šešir sa širokim obodom, i naočare za sunce. Tu je i krema za sunčanje koja štiti od UV zraka. Treba koristiti one sa najmanje faktorom 30, minimum dva puta dnevno, ili na svakih 2,3 sata, ako se osoba nalazi na otvorenom. Savetuje se redovna poseta dermatologu.

Davanje hormona rasta kao terapiju deci sa Bloom sindromom nije konstantno povećavalo stopu rasta kod većine, ali kod nekih je došlo do poboljšanja linearnog rasta. Upotrebi hormona rasta u ovoj populaciji se pristupa oprezno, zbog opasnosti i koja se tiče povećanog rizika za razvoj tumora. Kada se prepisuje hormon rasta za terapiju, treba precizno pratiti proporcije rasta, i nivo određenih proteina koji su pokazatelji rasta (IGF-1 i IGFBP-3), a ukoliko ne postoji povećanje brzine rasta tokom lečenja, treba ga prekinuti. 

 

Zbog povećane incidencije hipotireoze u populaciji obolelih od ovog sindroma, serumski TSH i T3,T4 treba meriti jednom godišnje, počevši od 10.godine. Uz to, nedavne preporuke zdravstvenog nadzora podrazumevaju i porodičnu edukaciju o znakovima i simptomima hipotireoze (umor, zatvor, osetljivost na hladnoću, debljanje…).

Potrebne su redovne konsultacije sa gastroenterologom, i nutricionistom, visokokalorična ishrana, adekvatna terapija gastroezofagealnog refluksa. Iako dopunjena ishrana može dovesti do povećanog taloženja masti, to ne mora nužno da znači i poboljšan linearni rast. Pošto su nepravilnosti identifikovane u lipidnom statusu obolelih od Bloom sindroma, treba biti oprezan kod propisane ishrane sa visokim količinama masti, i holesterolom. Preporučuje se da se redovno radi lipidni profil, počevši od 10.godine.

Diabetes Mellitus je takođe rasprostranjen među „BloomSy populacijom“, pa glukoza u krvi i HbA1c (glikozilirani hemoglobin) treba da se mere svake godine, počevši od 10.godine života, a pacijenti, njihove porodice i njihovi lekari treba da budu upozoreni na sve znakove i simptome, kao što su pojačan osećaj žeđi, učestalije mokrenje, gubitak kilograma. Lečenje šećerne bolesti kod Bloom sindroma je isti kao i kod drugih dijabetičara.

Za osobe sa poremećenim humoralnim imunitetom, mogu biti korisne nedeljne potkožne, ili mesečne intravenske infuzije gama globulinom. Ako pacijenti imaju rekurentne, teške, oportunističke infekcije, preporučuje se skrining na imunodeficijencije, uključujući nivo imunoglobulina (antitela), njihova aktivnost, i kvalitativna ispitivanja B i T limfocita.

 

Članovi porodice, prijatelji, učitelji, treba da se ohrabre da se prema osobama sa Bloom sindromom odnose na odgovarajući način za njihovu hronološku starost, a ne kao da su mlađi, kako mogu izgledati, zbog neobično male visine za uzrast. Ipak, odojčad i deca sa ovim sindromom treba da budu konstantno pod nadzorom. Ako postoji zastoj u razvoju, fizička i logopetska terapija mogu pomoći. Škola i nastavnici treba da budu uključeni, i roditelji treba da budu svesni dostupne podrške.

 

Lekari moraju redovno da prate zdravstveno stanje svojih pacijenata, pogotovo mogućnost pojave karcinoma u odrasloj dobi. Postoje mnogi protokoli kojima se to objašnjava, ali se svi oni zasnivaju na ograničenim podacima iz registara Bloom sindroma, i ličnom stručnom mišljenju lekara. Trenutno, još uvek ne postoje klinička ispitivanja ili studije kontrole slučajeva koje su se bavile ishodima kod obolelih od Bloom sindroma. Zbog neobično visokog rizika za rani razvoj maligniteta, veliki deo napora zdravstvetnog nadzora usmeren je na rano otkrivanje i lečenje. 

Za pedijatrijske pacijente, poslednje smernice zdravstvenog nadzora predlažu skrining na Vilmsov tumor (bubreg), koji podrazumeva ultrazvuk abdomena na svaka tri meseca od postavljanja dijagnoze, do 8.godine, pored skrininga za znakove i simptome kao što su hematurija, i prisustvo bezbolne trbušne mase.

 

Nadzor nad hematološkim pacijentima u velikoj meri zavisi od svesti o znakovima i simptomima, uključujući nerno mršavljenje i umor, bledilo, abnormalna krvarenja, i petehije. Tu su i uvećani limfni čvorovi, neobjašnjive groznice, izrazito noćno preznojavanje, tipično za limfome.

Skrining na kolorektalni karcinom počinje sa 10-12 godina, godišnjom kolonoskopijom i imunohemijskim testiranjem svakih 6 meseci. Kod žena sa Bloom sindromom, starijih od 18 godina, preporučuje se magnetna rezonanca dojke, kako bi se otkrila mogućnost za karcinom dojke, jednom godišnje. Najnovije smernice takođe podrazumevaju MRI celog tela, svake 1-2 godine, počevši od 12. ili 13.godine, kako bi se otkrili mogući solidni tumori ili limfomi.

 

Kod lečenja karcinoma, preosetljivost osoba sa Bloom sindromom na hemioterapiju koja oštećuje DNK i jonizijuće zračenje, obično zahteva modifikaciju standardnih režima lečenja maligniteta, što obično uključuje smanjenje doze i trajanje. Pojedinci sa ovim sindromom obično lakše tolerišu doze ispod 50% standardne doze hemioterapije, bez jasnih dokaza da to rezultira lošijim ishodom. Još uvek se ne znaju idealne doze, i to je izazov za lekara. Ipak, činjenica da sam tumor često neobično reaguje na lečenje opravdava poseban napor i doziranje terapije, i to sve često može zahtevati izmenu standardnih protokola u lečenju.

 

Budući da je neplodnost čest problem, muškarci koji imaju Bloom sindrom mogu se podvrgnuti analizi sperme, da bi se utvrdile nepravilnosti u količini i pokretljivosti iste (azoospermija, oligospermija ili astenospermija). Žene sa ovim sindromom treba da budu svesne znakova rane menopause, i takođe treba da razmotre zamrzavanje oocita (kriokonzervacija). Pored toga, potpomognute reproduktivne tehnologije mogu biti od koristi ako prirodno začeće nije moguće.

Oni koji žele da postanu roditelji, treba da razmotre konsultacije sa stručnjacima za plodnost.

Genetičko savetovanje preporučuje se osobama sa Bloomovim sindromom, kao i članovima njihove porodice.  Prenatalna dijagnostika igra veliku ulogu ako su genetske mutacije za ovaj sindrom identifikovane kod rižičnog roditeljskog para.

 

Izvor: Medscape, NCBI, RareDiseases.org

 

dr Katarina Milisavljević