Dentova bolest je redak genetski poremećaj bubrega, koji karakteriše pojava veće količine proteina u urinu, povišen nivo kalcijuma u urinu, kalcifikacije u bubrezima (nefrokalcinoza), ponavljajuće epizode kamena u bubregu (nefrolitijaza), i na kraju, hronična bubrežna bolest.
Uopšteno o bolesti
Dentova bolest je redak genetski poremećaj bubrega, koji karakteriše pojava veće količine proteina u urinu, povišen nivo kalcijuma u urinu, kalcifikacije u bubrezima (nefrokalcinoza), ponavljajuće epizode kamena u bubregu (nefrolitijaza), i na kraju, hronična bubrežna bolest. Simptomi se obično pojavljuju u detinjstvu, ali neki pacijenti mogu ostati nedijagnostikovani do odrasle dobi. U nekim slučajevima, poremećaj se progresivno pogoršava, i dovodi do ozbiljne bolesti bubrega, bubrežne insuficijencije. Postoje slučajevi i gde bolest ostaje blaga do umerena, sve do starosti. Bolest se može podeliti na dva tipa. Tip 1 karakterišu prethodno navedeni poremećaji bubrežnog sistema. Tip 2 karakterišu, pored bubrežnih simptoma, blaga intelektualna onesposobljenost, smanjen tonus mišića (hipotonija), i poremećaji sa vidom. Dentova bolest tipa 1 uzrokovana je mutacijama CLCN5 gena, tip 2 mutacijama u genu OCRL1. Ove mutacije mogu se naslediti od roditelja, ili se mogu javiti spontano ( „de novo“), bez prethodne porodične istorije. Bolest se u potpunosti manifestuje samo kod muškaraca, dok neke žene, koje nose gen za bolest mogu razviti blage simptome, kao što su proteini u urinu, povišena količina kalcijuma u urinu, ili, ređe, kamen u bubregu. Dentova bolest prvi put je opisana u medicinskoj literaturi 1964.godine. Tokom godina, bolest su nazivali različitim imenima: recesivna nefrolitijaza sa insuficijencijom bubrega, recesivni hiperkalciuremijski hipofosfatemijski rahitis, idiopatska niskomolekularna proteinurija sa hiperkalciurijom i nefrokalcinozom.
Znakovi i simptomi bolesti
Specifični simptomi bolesti mogu se drastično razlikovati od pacijenta do pacijenta. Mali broj identifikovanih slučajeva, nedostatak velikih kliničkih studija, sprečavaju lekare da oforme potpunu sliku simptoma i znakova bolesti, i pridruženih simptoma, koji se mogu javiti i u drugim poremećajima.
Važno je imati na umu da oboleli neće možda imati sve simptome o kojima će biti reči u nastavku. Roditelji treba da prate svoje dete, i redovno da se savetuju sa lekarima.
Uobičajeni simptomi povezani sa Dentovom bolesti tip 1 uključuju povišeni nivo proteina male molekulske težine, i kalcijuma u urinu (proteinurija, hiperkalciurija). Ovo mogu biti jedini simptomi kod nekih.
Pacijenti mogu imati naslage kalcijuma, koje dovode do kalcifikacija u bubrezima (nefrokalcinoza). Neretko se javljaju ponavljajuće epizode formiranja bubrežnog kamena. Kamen može uzrokovati različite simptome, uključujući krv u urinu (hematurija), bolno mokrenje (dizurija), nagon za čestim mokrenjem, bol u slabinskim regijama (bubrežna kolika). Dolazi i do blokade mokraćnih puteva, i učestalih infekcija.
Na kraju, poremećaj može napredovati do hronične bolesti bubrega, sa progresivnim padom njihove funkcije. Simptomi povezani sa uznapredovalim hroničnim bubrežnim oboljenjem uključuju gubitak apetita, nerno mršavljenje, umor, anemiju. U završnoj fazi bolesti pacijenti mogu zahtevati dijalizu ili transplantaciju bubrega.
Neki pacijenti mogu razviti bolest kostiju, poput osteomalacije i hipofosfatemijskog rahitisa, stanja uzrokovanih poremećenim transportom fosfata, i izmenjenim metabolizmom vitamina D. Takođe, sam proces rasta može biti usporen, što rezultira niskim rastom kasnije. Česti su bolovi u kostima, poteškoće u hodanju, prelomi.
Neke osobe koje boluju od Dentove bolesti ponekad imaju nedostatak vitamina A, što može dovesti do oslabljenog noćnog vida, i suvih očiju (kseroftalmija). Ovo se može lečiti dodavanjem vitamina A u ishrani.
Dentova bolest tip 2 pored simptoma tipa 1, može se manifestovati i intelektualnim poremećajima, hipotonijom, zamagljivanjem sočiva (katarakta).
Neke žene, koje su nasledile jednu od mutacija koje izazivaju ovu bolest, mogu razviti blage manifestacije, kao što su proteinurija niske molekulske težine, i/ili hiperkalciurija. U medicinskoj literaturi zabeleženo je samo 10 žena sa mutacijom gena Dentove bolesti koje su razvile bubrežne kalcifikacije, a prijavljen je samo jedan slučaj gde je bolest kod žene napredovala do insuficijencije bubrega u krajnjem stadijumu (međutim bolest se kod nje nije potvrdila genetskim testiranjem).
Uzroci bolesti
Dentova bolest tipa 1 nastaje mutacijom CLCN5 gena. Bolest tipa 2 nastaje mutacijom OCRL1 gena. Geni su odgovorni za stvaranje proteina, koji igraju važne uloge u mnogim funkcijama organizma. Kada se desi mutacija, proteinski proizvod može biti afunkcionalan, ili potpuno odsutan. U zavisnosti od funkcije određenog proteina, to može uticati na mnoge organske sisteme.
U većini slučajeva, muška deca nasleđuju poremećaj od majke koja je nosilac, a nema simptome bolesti (ili ih ima, ali su izuzetno blagi). Kada je majka nosilac CLCN5 ili OCRL1 mutacije, postoje 50% šansi da tu mutaciju prenesu na svoje dete. Muškarci koji naslede mutaciju, imaju poremećaj i ispoljavaju simptome, žene su samo prenosioci bolesti. U retkim slučajevima, mutacija koja izaziva bolest javlja se nasumično, bez ikakvog razloga – „de novo“ mutacija. Oboleli muškarci neće preneti bolest na sinove (jer nasleđuju Y hromozom od oca), ali će preneti mutaciju ćerkama (preko X hromozoma), koje postaju nosioci.
Hromozomi su prisutni u jedru ljudskih ćelija, i nose genetske informacije za svakoga. Ćelije ljudi obično imaju 46 hromozoma. Parovi hromozoma označeni su brojevima od 1 do 22, a polni hromozomi označavaju se X i Y.
Žene imaju dva X hromozoma, muškarci jedan X i jedan Y. Kod žena, mutirani gen, određena svojstva, bolesti, itd, mogu biti „maskirani“ normalnim genom na drugom X hromozomu.
CLCN5 i OCRL1 geni stvaraju (kodiraju) specifične enzime koji su neophodni za pravilno funkcionisanje bubrega. Mutacije u tim genima rezultiraju smanjenom aktivnošću ovih enzima. Pokazano je da se enzimski proizvod gena CLCN5 jako eksprimira u bubrezima, pogotovo u proksimalnim tubulima, sitnim „cevčicama“ koje su primarno mesto reapsorpcije proteina u nefronu, u kortikalnim sabirnim tubulima i Henleovoj petlji. Nefroni su osnovne jedinice bubrega, koje uklanjaju štetne produkte iz krvi.
Smatra se da disfunkcija proksimalnih tubula ima važnu ulogu u razvoju Dentove bolesti. Tačne funkcije enzimskih proizvoda gena još uvek nisu u potpunosti razjašnjene, ali poznato je da su uključeni u reapsorpciju proteina, i održavanje funkcije receptora tubula. Svakako, potrebno je uraditi još istraživana da bi se utvrdila specifična funkcija ovih enzima, kao i kako njihova afunkcionalnost doprinosi razvoju Dentove bolesti.
Neke osobe nemaju mutacije ni u CLCN5 ni u OCRL1 genima, što sugeriše da dodatne podvrste bolesti uzrokovane mutacijama u još neidentifikovanim genima najverovatnije postoje.
Pogođene populacije
Tačna incidencija i prevalenca Dentove bolesti nisu utvrđene. Bolest tipa 1 je dijagnostikovana u oko 250 porodica, a bolest tipa 2 kod 25 pojedinaca. Pošto neki pacijenti ostaju nedijagnostikovani, ili pogrešno dijagnostikovani, teško je utvrditi pravu učestalost u opštoj populaciji.
Bolest se u potpunosti izražava samo kod muškaraca.
Bolest se uglavnom prepoznaje u detinjstvu, ali postoje slučajevi koji ostaju nedijagnostikovani do kasne odrasle dobi.
Slični poremećaji
Simptomi sledećih poremećaja mogu biti slični simptomima Dentove bolesti. Poređenja su korisna radi postavljanje precizne dijagnoze, i diferencijalne dijagnoze bolesti.
Postoji nekoliko retkih genetskih poremećaja koje karakterišu stvaranje kalcifikacija u bubrezima i mokraćnim putevima, često već u detinjstvu. Tu spadaju primarna hiperoksalurija, porodična hiperkalciurija-hipomagneziemija-nefrokalcinoza (Michelis-Castrillo sindrom), nedostatak adenin-fosforibozil-transferaze (APRT) i cistinurija.
Slične simptome daje i bubrežni Fankonijev sindrom. On se javlja u sklopu različitih genetskih poremećaja, kao što su cistinoza, nasledna intolerancija na fruktozu, galaktozemija, tirozinemija, Vilsonova bolest, i razne bolesti skladištenja glikogena. Bubrežni Fankonijev sindrom takođe se može steći sekundarno, tokom života, zbog upotrebe određenih lekova (valproati, cisplastin, ifosfamid…), ili u sklopu drugih bolesti (na primer Multipli Mijelom, Sjogrenov sindrom, Hiperparatiroidizam…). Kod dece, izlaganje teškim metalima takođe može izazvati Fankonijev sindrom.
Lowe sindrom, poznat kao okulocerebrorenalni sindrom, je redak genetski poremećaj koji se karakteriše poremećajem vida (najčešće zamagljenje vida zbog katarakte), koja je prisutna već na rođenju, problemima sa bubrezima koji se obično razviju već u prvoj godini života, i mentalnim poremećajima, povezanim sa smanjenjom intelektualnom funkcijom. Specifični simptomi mogu varirati od pacijenta do pacijenta. Bolest se nasleđuje X vezano recesivno. Uzrokovan je mutacijom OCRL1 gena, kao i Dentova bolest tip 2. Sindrom se javlja samo kod muškaraca.
Dijagnoza
Dijagnoza Dentove bolesti zasniva se na identifikaciji karakterističnih simptima, detaljnoj anamnezi i kliničkoj proceni pacijenta, različitim specijalizovanim testovima. Na bolest se može posumnjati kod osoba sa visokim nivoom proteina niske molekulske težine u urinu, viška kalcijuma u urinu, i jednog od sledećeg : nefrokalcinoza, nefrolitijaza, hematurija, hipofosfatemija, hronična bolest bubrega, dokaz o nasleđivanju.
Hemijska analiza uzoraka urina može otkriti povišen nivo proteina niske molekulske težine, i kalcijuma. Biopsija zahvaćenog bubrežnog tkiva može otkriti promene u bubrezima, koje nisu specifične, i koje se nazivaju fokalna glomeruloskleroza. Biopsija uključuje i hirurško uklanjanje i mikroskopski pregled dela zahvaćenog tkiva. Biopsija bubrega nije potrebna za dijagnozu Dentove bolesti, jer laboratorijski nalazi i genetička ispitivanja mogu biti dovoljna za postavljanje dijagnoze. Međutim, biopsija bubrega se često radi kod pacijenata koji imaju nejasnu bolest bubrega, poremećenu funkciju, i značajnu proteinuriju. Tako da, biopsijom se bolest potvrđuje.
Dijagnoza bolesti potvrđuje se molekularno-genetičkim testiranjem, kojim se identifikuju mutacije u genima. To nekad nije neophodmo, ako postoje tipični klinički nalazi bolesti (proteinurija, hiperkalciurija kod muškaraca).
Terapija
Lečenje Dentove bolesti usmereno je na specifične simptome koji su očigledni kod svakog pacijenta. Za adekvatno lečenje neophodni su koordinisani napori tima specijalista (pedijatri, internisti, nefrolozi, urolozi, nutricionisti…). Genetsko savetovanje može biti od velike koristi pacijentima, kao i njihovim porodicama. Ne postoje standardizovani protokoli za lečenje. Zbog male učestalosti ove bolesti, još uvek ne postoje studije rađene na velikoj grupi pacijenata.
Lekovi poznati kao Tiazidi mogu se koristiti kako bi se sprečilo ponovno javljanje bubrežne kalkuloze, i kako bi se smanjio nivo kalcijuma u urinu. Ipak, zbog mogućih neželjenih efekata, ovi lekovi moraju da se koriste sa oprezom.
Dodatni lekovi, kao što su inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, i inhibitori angiotenzinskih receptora, korišćeni su kod dece sa povišenim nivoom proteina u urinu, kako bi sprečili dalji pad funkcije bubrega, ali njihova efikasnost još uvek nije jasno definisana.
Vitamin D za lečenje rahitisa, ako se koristi, mora se koristiti oprezno, jer prekomerne količine vitamina D mogu povećati nivo kalcijuma u urinu. Poremećaj rasta kod dece može se lečiti hormonom rasta. Suplementi sa citratima takođe su korišćeni za lečenje nekih pacijenata, zasnovano na studijama na mišjem modelu, koje su pokazale da citrati usporavaju napredovanje bubrežne bolesti. Efikasnost kod ljudi još uvek nije dokazana.
Ako funkcija bubrega i dalje progresivno opada, ili ako se bolest kasno dijagnostikuje, može biti potrebno agresivnije lečenje, uključujući hemodijalizu, peritonealnu dijalizu, i transplantaciju bubrega.
Na kraju, potrebno je uraditi još istraživanja, na velikim modelima, kako bi se utvrdile najefikasnije metode lečenja, koje će dati dugoročnu sigurnost i bolji ishod kod bolesnika.
Izvor: RareDiseases.org, ClinicalTrials.gov
dr Katarina Milisavljević