Hallermann Streiff sindrom – simptomi, lečenje

Hallermann Streiff sindrom, koji je prvi put opisan u literaturi 1893.godine, je redak genetski poremećaj koji se prevashodno karakteriše karakterističnim malformacijama lobanje i lica (kraniofacijalna regija), retkom slabom kosom, oftalmološkim nepravilnostima, oštećenjem zuba, degenerativnim promenama na koži (naročito u predelu kože glave i nosa), niskim rastom. 

 

Sinonimi: HSS, Francoisova discefalija, Okulomandibularna discefalija, Mandibulofacijalna dismorfija, Hallermann-Streiff-Francois sindrom

 

Hallermann Streiff sindrom, koji je prvi put opisan u literaturi 1893.godine, je redak genetski poremećaj koji se prevashodno karakteriše karakterističnim malformacijama lobanje i lica (kraniofacijalna regija), retkom slabom kosom, oftalmološkim nepravilnostima, oštećenjem zuba, degenerativnim promenama na koži (naročito u predelu kože glave i nosa), niskim rastom. Kraniofacijalne karakteristike podrazumevaju kratku, široku glavu, sa neobično istaknutim čelom i bočnim stranama lobanje, nerazvijenu donju vilicu, visoko usko nepce, tanak, sužen nos. Mnogi pacijenti imaju zamućenje vida pri rođenju (kongenitalna katarakta), neobično male oči (mikroftalmija), i druge oftalmološke smetnje (najčešće glaukom). Česti su i poremećaji razvoja zuba, odustnost stalnih zuba, ili rani gubitak istih. Bolest se u najvećem broju slučajeva pojavljuje nasumično (sporadično). Smatra se da je ovaj sindrom rezultat nove genetske mutacije.

 

Klinička slika je različita, varira od slučaja do slučaja. Glavne karakteristike Hallermann Streiff sindroma jesu abnormalnosti lobanje i određenih kostiju lica (discefalija), karakteristične crte lica, oštećenje očiju, anomalije zuba, proporcionalno nizak rast.

Veliki broj obolele novorođenčadi ima neobičan oblik lobanje, sa izraženo malom glavom i istaknutim čelom i stranama lobanje, i često nerazvijenim jagodicama. Pored toga, postoji poremećeno spajanje šavova lobanje, i odloženo zatvaranje fontanela (meke tačke) na prednjem i zadnjem delu lobanje.

Pacijenti takođe često imaju nesrazmerno malo lice, visok, uzak krov usne duplje (nepce), malu donju vilicu. Nos je obično prilično uzak i šiljat, sa malim i uskim nosnim otvorima, i nerazvijenim nosnim hrskavicama koje vremenom nosu daju kljunast izgled. Nerazvijenost vilice i nosa mogu dovesti do opstrukcije gornjih disajnih puteva, i poteškoća sa disanjem  i hranjenjem kod male dece. Takođe, ova deca imaju veoma retku kosu (hipotrihoza), trepavice, obrve, stidne dlake, i dlake pazušne regije.

Degenerativne promene na koži takođe su česte i uglavnom su ograničene na glavu, i nos. Zbog tih promena, koža u ovim predelima može biti neobično napeta i tanka, a regionalni krvni sudovi mogu biti izraženi.

Kraniofacijalne abnormalnosti povezane sa ovim sindromom jesu male i uske nosne šupljine, koje mogu dovesti do opstrukcije gornjih disajnih puteva, naročito u periodu novorođenčadi. Uski gornji disajni putevi mogu dovesti do poteškoća sa hranjenjem, gutanjem, disanjem. Česte su i respiratorne infekcije, epizode prestanka disanja (apneja). U nekim slučajevima, prijavljeno je abnormalno omekšavanje hrskavice dušnika (traheomalacija), što dodatno daje poteškoće u gutanju i disanju. Pored toga, objavljeni su izveštaji u kojima respiratorna insuficijencija dovodi do naprezanja i proširenja desne komore srca, ali i leve komore, što kasnije dovodi do srčane insuficijencije. Infusicijencija srca jeste nesposobnost srca kao organa da ispumpa dovoljno krvi kako bi zadovoljile potrebe organizma za kiseonikom i drugim hranljivim materijama.

Većina obolelih sa HSS ima oftalmološke smetnje. Najčešće je to zamućenje sočiva pri rođenju (kongenitalna bilateralna katarakta). Ipak, u najviše slučajeva ona se spontano razgradi (spontana apsorpcija). Mnogi pacijenti sa ovim sindromom imaju abnormalno male oči – bilateralna mikroftalmija, ili neobično duboko postavljene oči – enoftalmus.  Zbog toga, rubovi kapaka okreću se prema unutra, posebno donji kapci, što dovodi do toga da se trepavice trljaju o površinu oka (rožnjaču), što dovodi do njene iritacije i erozije. U nekim slučajevima, javljaju se ritmički nehotični brzi spontani pokreti očiju (nistagmus), postoji strabizam, nenormalno visok pritisak u očnoj duplji (glaukom), spušteni kapci, nepravilno oblikovane kosti orbite. Sve to dovodi do poremećaja vida.

Hallermann Streiff sindrom često zahvata i zube. Tipična je erupcija (nicanje) zuba pre, ili odmah nakon rođenja (natalni, ili neonatalni zubi). To se često dijagnostikuje kao prekobrojni zubi. Prisutan je poremećen razvoj zuba, sa nerazvijenim korenovima, što dovodi do nerazvijanja mlečnih zuba, ili njihovog ranog ispadanja. Dodatno, dolazi do odustva trajnih zuba, ili do njihovog teškog propadanja. Neretko postoji i poremećen raspored zuba.

Otprilike trećina prijavljenih slučajeva rođena je prevremeno, i imalo je malu težinu na rođenju. Oko dve trećine pacijenata ima poremećaj rasta, povezan sa niskom visinom kasnije u životu.

U nekim slučajevima, prijavljene su dodatne fizičke nepravilnosti. Kod muškaraca može postojati smanjena funkcija testisa, kriptorhidizam (nespušteni testisi), i abnormalno postavljen mokraćni otvor na penisu (hipospadija). Česte su i anatomske abnormalnosti lopatica, zakrivljenost kičmenog stuba (skolioza, lordoza), pectus excavatum… Radiografski, kod dece se primećuje hipoplazija kostiju lica, izražene kosti regije nosa, mali zubi, tanke, graciozne duge kosti, sa lošim razgraničenjem korteksa od medule, neonatalno savijanje ulne i radijusa, i proširenje na metafiznim krajevima dugih kostiju.

Neka obolela deca mogu imati i vitiligo, stanje koje karakterišu mrlje na koži bez pigmentacije. Pored svega toga, česte su i urođene srčane mane.

U većini slučajeva, deca sa ovim sindromom imaju normalnu, očuvanu inteligenciju. Ipak u 15% slučajeva prijavljen je intelektualni invaliditet. U retkim slučajevima postoje neurološki poremećaji, kao što su epi napadi, abnormalni nehotični pokreti i trzaji ekstremiteta. Kod određenog broja pacijenata na MRI snimcima prijavljne su različite strukturne abnormalnosti moždanog tkiva.

 

U skoro svim prijavljenim slučajevima, Hallermann Streiff sindrom javljao se nasumično (sporadično) iz nepoznatih razloga. Smatra se da je uzrok nova, spontana, dominantna genetska mutacija. Postoje izveštaji da pacijenti sa ovim poremećajem rađaju skroz zdravu decu. Iz porodica sa obolelim detetom ima malo dokaza da se radi o recesivnom nasleđivanju ( gde su oba roditelja samo prenosioci bolesti).

HSS ima sličnost sa progeroidnim sindromima koji pripadaju laminopatijama, kao što je Hutchinson-Gilford sindrom (de novo mutacija u LMNA genu), i mandibuloakralna displazija (recesivna mutacija u LMNA i ZMPSTE24 genima).

Stoga, način nasleđivanja ovog sindroma još uvek nije jasno utvrđen. Potrebno je uraditi još istraživanja.

U medicinskoj literaturi prijavljeno je više od 150 slučajeva sa ovim sindromom. Smatra se da su muškarci i žene podjednako pod rizikom.

 

Postoje poremećaji koji imaju simptome slične HSS. Poređenja su važna zbog precizne diferencijalne dijagnoze, i postavljanja krajnje tačne dijagnoze bolesti.

Hutchinson-Gilford sindrom je redak progresivni poremećaj koji se karakteriše preranim starenjem (progeria), kašnjenjem rasta, koje počinje da se javlja već u prvoj godini života, što rezultira niskim rastom i malom težinom, propadanjem masnog potkožnog tkiva (potkožna lipodistrofija), i karakterističnim kraniofacijalnim abnormalnostima (abnormalno malo lice, nerazvijena vilica, mali kljunasti nos, istaknute oči). Pored toga, tokom prve dve godine života, kosa, obrve i trepavice mogu postati izuzetno retke, a vene na glavi istaknute. Dodatno, javlja se ukočenost zglobova, česti prelomi, progresivno ubrzano starenje, malformacije zuba. Oboleli najčešće imaju očuvanu inteligenciju. U većini slučajeva, razvija se prerano ateroskleroza, koja kasnije može dovesti do brojnih komplikacija. Sindrom nastaje zbog novonastale heterozigotne mutacije u LMNA genu, na hromozomu 1q22. Dalje, ne toliko često, javlja se mandibuloakralna displazija, i Vernerov sindrom (Werner), autozomno recesivni progeroidni sindrom.

 

Wiedemann-Rautenstrauch sindrom, poznat kao sindrom neonatalnog progeroida, je redak genetski poremećaj koji se karakteriše starenjem već po rođenju (neonatalni progeroidni izgled). Dalje, javlja se usporen i zakasneli rast (prenatalni i postnatalni deficit rasta), deficit ili nedostatak potkožnog masnog tkiva (potkožna lipoatrofija), zbog čega se koža čini abnormalno tankom, i naboranom. Pored toga, naslage masti mogu se nakupiti oko gluteusa, bokova, genitalija. Deca imaju izražene crte lica, sa istaknutim čelom i bočnim stranama lobanje, zbog čega se glava čini neobično velikom, a kosta lica male. Mali nos u obliku kljuna sa godinama postaje sve izraženiji, a kosa, obrve i trepavice sve ređe. Većina pacijenata sa ovim sindromom ima neobično tanke ruke i noge, progresivne neurološke i neuromuskularne abnormalnosti, različit stepen intelektualne nesposobnosti, i ozbiljna kašnjenja u sticanju veština koja zahtevaju koordinaciju mentalnih i mišićnih aktivnosti (psihomotorna retardacija). Pored toga, pogođena novorođenčad i deca skloni su ponovljenim respiratornim infekcijama. Sindrom se nasleđuje autozomno recesivno. 

 

Seckel sindrom je redak autozomno recesivni poremećaj koji karakteriše nedostatak rasta pre rođenja (intrauterino usporavanje rasta), što rezultira malom težinom na rođenju. Poremećaj rasta nastavlja se i nakon rođenja, što se rezultira niskim rastom kasnije. Ostali simptomi i fizičke karakteristike koje su povezane sa ovim sindromom uključuju malu glavu (mikrocefalija),  različit stepen intelektualne nesposobnosti, neobične karakteristične crte lica, uključujući izbočenje nosa u obliku kljuna. Dalje, javljaju se jako krupne oči, usko lice, mala vilica. Pored toga, javlja se displazija kuka, dislocirana podlaktica, klinodaktilija. Sindrom se nasleđuje autozomno recesivno, a glavni uzrok je heterozigotna mutacija ATR gena na hromozomu 3q22.1-q24.

 

 

MODP (Majewski osteodisplastični primordijalni dvarfizam) je izuzetno redak nasledni poremećaj koji se karakteriše malom težinom na rođenju, nedostatkom rasta prenatalno, što kasnije dovodi do nepororcionalnog i niskog rasta, mikrocefalije, karakterističnih crta lica kao što su istaknutost nosa, velike oči, neobično mala i uvučena vilica, usko lice. U nekim slučajevima, deca pokazuju blagu intelektualnu nesposobnost, skeletne deformacije, regije bez kose na glavi (alopecija). Postoje tri tipa MODP-a, koji se razlikuju po simptomima. Svi se nasleđuju autozomno recesivno.

 

Među decom koja su izložena mikrocefaliji i bilateralnim kongenitalnim kataraktama sa malim očima, treba uzeti u obzir i MICRO sindrom, redak autozomno recesivan poremećaj, koga karakteriše mikrocefalija, mikroftalmija, mikrokornea, kongenitalna katarakta, optička atrofija, hipoplazija mozga, teška intelektualna onesposobljenost, spastička diplegija, i hipogonadizam. Ovaj poremećaj uzrokovan je mutacijom gena RAB3GAP2 na hromozomu 1q41;  RAB3GAP1 gena na 2q21.3;  RAB18 gena na 10p12.1; ili TBC1D20 gena na 20p13 hromozomu.

 

Još jedna mogućnost je Cockayne sindrom u ranom stadijumu, autozomno recesivni poremećaj koji rezultira ozbiljnim problemima u napredovanju, teškom mentalnom retardacijom, urođenom kataraktom, gubitkom masnog tkiva, zglobnim kontrakcijama, izraženim crtama lica sa malim, duboko postavljenim očima, istaknutim nosom, i kifozom. Ovaj poremećaj naziva se i Cockayne sindrom tipa B, i uzrokovan je mutacijom gena koji kodira protein ekscizije (ERCC6) na hromozomu 10q11.23.

 

Na prisustvo Hallermann Streiff sindroma može se posumnjati ubrzo nakon rođenja, ili tokom prvih godina života, kada se ispolje svi znakovi i simptomi bolesti. Dijagnoza se može potvrditi  temeljnom kliničkom procenom, detaljnom anamnezom, specijalizovanim testovima (radiografija, oftalmološka i stomatološka ispitivanja). Kongenitalna katarakta sa neuobičajeno malim očima (mikroftalmija) važni su nalazi za početnu dijagnozu, ali i diferencijanu dijagnozu.

 

Lečenje pacijenata sa HSS usmeren je pre svega na specifične simptome. Za lečenje neophodni su koordinisani timovi lekara, poput pedijatara, maksilofacijalnih hirurga, oftalmologa, stomatologa, ali i svih drugih zdravstvenih radnika.

Za novorođenčad koja imaju poteškoće sa hranjenjem i disanjem, rano lečenje podrazumeva praćenje disanja, razmatranje traheostomije, i razne metode podrške hranjenja, kako bi se osigurao adekvatan unos svih potrebnih nutrijenata. Pored toga, tu je rano uklanjanje katarakte, radi što boljeg očuvanja vida. Ipak, neki lekari, savetuju čekanje na moguću spontanu apsorpciju katarakte, pogotovo kod onih pacijenata sa mikroftalmijom. Svakako, preporučuju se redovne kontrole i praćenje svih oftalmoloških smetnji.

Što se tiče anomalija zuba i vilice, važno je napomenuti da natalni/neonatalni (zubi prisutni na rođenju) mogu biti pogrešno dijagnostikovani kao dodatni. Međutim, osim njihove uloge u žvakanju, važni su i za održavanje vertikalnih dimenzija usne šupljine, i njihov gubitak može pogoršati već malu vilicu da bude još manja – mikrognacija. Koliko god je to moguće, treba uložiti sve napore da se sačuvaju zubi. Takođe, bitna je i adekvatna higijena zuba, jer su nepravilni zubi, sa abnormalnim korenom, i rasporedom, podložni za razvoj karijesa. Ovim pacijentima savetuju se redovne kontrole kod stomatologa.

Jedan vid lečenja koji se primenjuje jeste hirurška rekonstrukcija određenih kraniofacijalnih malformacija (naročito vilice i nosne regije) u određenom uzrastu. 

Najveći izazov jeste održavanje disajnih puteva otvorenim, jer je endotrahealna intubacija otežana, kao i laringoskopija, zbog opstrukcije gornjih disajnih puteva. Neki pacijenti mogu imati rizik od komplikacija. Neophodno je da svi timovi lekara rade timski, koordinisano, i da se donose najbolje odluke koje će doneti najviše pozitivnog ishoda.

Za obolelu novorođenčad i decu koja imaju srčana oštećenja, preporuka su svakako hirurške intervencije. Specifičnost hirurškog zahvata zavisiće od obima, proširenosti, ozbiljnosti bolesti, i svih anatomskih nepravilnosti, i pridruženih faktora i simptoma koje ona nosi.

Rana intervencija izuzetno je važna kako bi se osiguralo na vreme da deca sa ovim sindromom dostignu svoj potencijal. Neophodno je da se uključe fizikalna terapija, socijalna podrška. Genetsko savetovanje može biti od velike koristi pacijentima i njihovim porodicama.

 

Izvor: RareDiseases.org, Omim.org

dr Katarina Milisavljević