Šta je Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)?
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) je retko, životno ugrožavajuće stanje izazvano prekomernim, abnormalnim odgovorom imunog sistema. Imuni sistem je prirodni odbrambeni sistem tela od stranih ili invazivnih organizama ili supstanci. Imuni sistem je složena mreža ćelija, tkiva, organa i proteina koji zajedno rade na održavanju tela zdravim.
U hemofagocitnoj limfohistiocitozi, imuni sistem reaguje na stimulus ili „okidač“, često infekciju, ali je odgovor neefikasan i abnormalan. Ovaj neefikasan, nenormalan odgovor uzrokuje niz znakova i simptoma, koji ako se ne leče, potencijalno mogu postati opasni po život. Neke pogođene osobe mogu imati genetsku predispoziciju za razvoj hemofagocitne limfohistiocitoze. Ovo je poznato kao primarni ili familijarni oblik.
Kod drugih pojedinaca, poremećaj se javlja sporadično obično kada postoji osnovno predisponirajuće stanje ili poremećaj i tada predstavlja sekundarni oblik. Sekundarni oblici su češći od familijarnih. Hemofagocitna limfohistiocitoza najčešće pogađa novorođenčad od rođenja do 18 meseci, ali može uticati na osobe bilo koje starosne dobi. Rano dijagnostikovanje i brzi tretman su od suštinskog značaja.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) je stanje sa različitim osnovnim uzrocima. Postoji nekoliko imena koja se koriste za opisivanje ovog stanja. Familijarna hemofagocitna limfohistiocitoza (FHL) odnosi se na genetske oblike koji su uzrokovani abnormalnom varijacijom u genu. Od aprila 2018. godine, abnormalnosti u više gena identifikovane su kao uzroci.
Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) je termin koji se koristi za hemofagocitnu limfohistiocitozu koja se javlja kod osoba sa autoimunom ili autoinflamatornom bolešću. Ovo je vrsta sekundarnog HLH. Bolesti koje su najčešće povezane sa MAS su juvenilni sistemski artritis, Stilova bolest odraslih i sistemski eritematozni lupus.
Kako se manifestuje hemofagocitna limfohistiocitoza?
Početak i težina hemofagocitne limfohistiocitoze mogu se u velikoj meri razlikovati od jedne osobe do druge. Specifični simptomi koji se razvijaju takođe mogu u velikoj meri da variraju, mada stanje često uzrokuje multiorgansko učešće. Generalno, pogođene osobe razvijaju groznicu, osip, abnormalno uvećanje jetre (hepatomegalija) i abnormalno uvećanje slezine (splenomegalija).
Groznica može biti dugotrajna i uporna, često ne reagujući na antibiotike. Ponekad su i limfni čvorovi abnormalno uvečani (limfadenopatija). Limfni čvorovi su deo limfnog sistema, cirkulatorne mreže sudova, kanala i čvorova koji filtriraju i distribuiraju određene ćelije bogate proteinima i krvne ćelije po celom telu. Limfni čvorovi su male strukture koje se nalaze u grupama po celom telu i pomažu u filtriranju ili odvođenju štetnih materija iz tela.
Ovi početni znaci i simptomi su opisani kao nespecifični. To znači da su ovi znaci i simptomi zajednički mnogim drugim različitim poremećajima ili stanjima, što može otežati postavljanje tačne dijagnoze.
Pogođene osobe mogu takođe imati nizak nivo cirkulišućih crvenih krvnih ćelija (anemija) i nizak nivo cirkulišućih trombocita (trombocitopenija).
Crvene krvne ćelije dostavljaju kiseonik tkivima, a trombociti omogućavaju telu da formira ugruške kako bi zaustavilo krvarenje. Pojedinci sa anemijom mogu iskusiti umor, povećanu potrebu za spavanjem, slabost, nesvesticu, vrtoglavicu, razdražljivost, glavobolju, bledu boju kože, otežano disanje (dispneju) i srčane simptome. Osobe sa trombocitopenijom su podložnije prekomernim modricama nakon minimalnih povreda i spontanim krvarenjima iz sluzokoža, posebno one iz desni i nosa.
Neke pogođene osobe mogu razviti neurološke simptome, uključujući epileptične napade, promene mentalnog statusa i razdražljivost, paralizu određenih kranijalnih živaca i probleme u koordinaciji voljnih pokreta (ataksija). Postoji rizik da pacijenti razviju sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, koji uzrokuje brzi nastanak glavobolje, promenu svesti, epileptične napade i poremećaje vida. Neurološki problemi su najčešći kod familijarne hemofagocitne limfohistiocitoze.
Dodatni simptomi se mogu javiti u zavisnosti od specifičnog sistema organa koji je zahvaćen kod pacijenta. Ovi simptomi mogu da uključuju značajne probleme sa disanjem (disfunkcija pluća), ozbiljan nizak krvni pritisak (hipotenzija), upale jetre (hepatitis), poremećaj funkcije bubrega, žutu prebojenost kože i beonjača (žutica), otok usled nakupljanja tečnosti (edem), oticanje stomaka usled nakupljanja tečnosti (ascites) i raznih problema sa kožom, uključujući široko rasprostranjeno crvenilo kože zbog upale (eritroderma), osip, crvenilo u vidu tačkastih krvarenja (petehije) ili većih podliva (purpura).
Etiologija hemofagocitna limfohistiocitoza
Hemofagocitna limfohistiocitoza se široko deli na primarne i sekundarne (stečene) oblike. Stanje je rezultat neefikasnog, abnormalnog odgovora imunog sistema na stimulus ili „okidač“. Mehanizmi koji uzrokuju razvoj znakova i simptoma su složeni. Postoji prekomerna proizvodnja i aktivnost ćelija imunog sistema zvanih histiociti i T ćelije. To su vrste belih krvnih ćelija, koje su primarne ćelije imunog sistema i pomažu telu da se bori protiv infekcije.
Histiociti (takođe nazvani makrofagi) su velike fagocitne ćelije koje obično igraju ulogu u reagovanju na infekcije i povrede. Fagocitna ćelija je svaka ćelija „čistač“ koja zahvata i uništava mikroorganizme koji napadaju ili ćelijske ostatke. Makrofagi takođe luče citokine, proteine koji stimulišu ili inhibiraju druge ćelije imunog sistema i podstiču upalu kao odgovor na bolest. Prekomerna proizvodnja citokina na kraju će prouzrokovati ozbiljna oštećenja tkiva. Makrofagi takođe mogu greškom progutati i uništiti zdravo tkivo, uključujući zdrave krvne ćelije, što se naziva hemofagocitoza.
Citotoksični limfociti, koji uključuju T ćelije i urođenoubilačke ćelije (NKT), ne funkcionišu pravilno. Te ćelije uklanjaju druge ćelije koje su oštećene, pod stresom ili zaražene. U HLH, citotoksični limfociti ne uspevaju da eliminišu aktivirane makrofage omogućavajući im da se abnormalno nakupljaju u organima i tkivima tela, što dalje aktivira ovaj neefikasni imunološki odgovor. Ove abnormalnosti imunog sistema uzrokuju prekomerno zapaljenje i uništavanje tkiva što karakteriše stanje.
Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza
Primarni oblik povezan je sa abnormalnim varijacijama određenih gena. Geni pružaju uputstva za stvaranje proteina koji igraju presudnu ulogu u mnogim funkcijama organizma. Kada se dogodi mutacija gena, proteinski produkt može biti neispravan, neefikasan, odsutan ili prekomerno proizveden. Zavisno od funkcija određenog proteina, ovo može uticati na mnoge organske sisteme u telu.
Identifikovana su najmanje četiri različita gena koja rezultiraju genetskom predispozicijom za razvoj hemofagocitne limfohistiocitoze. Genetska predispozicija znači da osoba ima gen ili gene za razvoj određenog poremećaja, ali se poremećaj neće razviti ukoliko drugi faktori ne pomognu da se taj poremećaj pokrene. Četiri gena su PRF1 (familijarna hemofagocitna limfocitoza tip 2), UNC13D (familijarna hemofagocitna limfocitoza tip 3), STKS11 (familijarna hemofagocitna limfocitoza tip 4 i STKSBP2 (familijarna hemofagocitna limfocitoza tip 5). Gen za familijarnu hemofagocitnu limfocitozu tipa 1 tek treba da bude identifikovan.
Ovi geni proizvode proteine koji imaju suštinsku ulogu u imunom sistemu. Oni igraju ulogu u isključivanju ili uništavanju aktiviranih imunih ćelija kada više nisu potrebne. Zbog varijacija (mutacija) ovih gena, geni ne proizvode dovoljno ili proizvode neefikasne verzije ovih proteina. Kao rezultat, aktivirane imune ćelije koje bi normalno trebalo isključiti ili uništiti opstaju i nastavljaju da rade, na kraju oštećujući zdrave ćelije i tkivo.
Genetske bolesti se određuju kombinacijom gena za određenu osobinu koja se nalazi na hromozomima dobijenim od oca i majke. Poremećaji nasleđeni recesivnim obrascem javljaju se kada pojedinac nasledi isti varijantni gen za istu osobinu od svakog roditelja. Ako pojedinac dobije jedan normalan gen i jedan gen za bolest, ta osoba će biti nosilac bolesti, ali obično neće pokazivati simptome. Rizik da dva roditelja nosioca bolesti prenesu oštećeni gen i zbog toga imaju obolelo dete iznosi 25% sa svakom trudnoćom. Rizik da se rodi dete koje je nosilac poput roditelja je 50% sa svakom trudnoćom. Šansa da dete dobije normalne gene od oba roditelja i bude genetski normalno za tu osobinu je 25%. Rizik je isti za muškarce i žene.
Neke osobe mogu imati različite varijante koje utiču na svaku kopiju jednog od gena bolesti (složeni heterozigoti), dok druge osobe mogu imati digensko nasledstvo. Digensko nasleđivanje znači da imaju abnormalnu varijantu u dva različita gena za koja se zna da su povezana sa hemofagocitnom limfohistiocitozom.
Neke pogođene osobe imaju hemofagocitnu limfohistiocitozu kao deo šireg genetskog poremećaja. Ovi poremećaji uključuju Griscelli sindrom tipa 2, Chediak-Higashi sindrom, X-vezan limfoproliferativni poremećaj, nedostatak kinaze T-ćelija indukovanih interleukinom 2, nedostatak CD27, Hermanski-Pudlakov sindrom, intolerancija na lizinurski protein i hroničnu granulomatoznu bolest. Kod nekih pojedinaca hemofagocitna limfohistiocitoza može biti jedini klinički problem.
Sekundarni hemofagocitni limfohistiocito
Pojedinci sa sekundarnom (ili stečenom) hemofagocitnom limfohistiocitozom razvijaju poremećaj zbog pojačanog, abnormalnog odgovora imunog sistema koji se javlja iz nepoznatih razloga. Ne postoji porodična istorija ovog poremećaja i ne mogu se identifikovati poznati genetski faktori. Uslovi koji mogu dovesti do sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze uključuju virusne infekcije, posebno Epstein-Barr virus, druge infekcije uključujući bakterijske, virusne i gljivične, oslabljeni imuni sistem, autoimune bolesti, autoinflamatorne bolesti, reumatološke bolesti kao što je juvenilni idiopatski artritis, metabolički poremećaji i rak kao što je Non-Hodgkinov limfom.
Tačan način na koji ovi predisponirajući uslovi uzrokuju znake i simptome, a posebno kako uzrokuju neefikasan, abnormalan imunološki odgovor, u hemofagocitnoj limfohistiocitozi nisu u potpunosti poznati.
Epidemiologija hemofagocitna limfohistiocitoze
Hemofagocitna limfohistiocitoza najčešće pogađa novorođenčad ili malu decu, ali mogu oboleti osobe bilo koje starosne dobi. Dečaci i devojčice oboljevaju u jednakom broju. Kod odraslih pogađa muškarce nešto češće od žena. Tačna incidencija i prevalencija nisu poznati. Retki poremećaji često postaju pogrešno dijagnostikovani ili nedijagnostikovani, što otežava određivanje stvarne učestalosti u opštoj populaciji. Oko 25% ljudi sa ovim poremećajem ima familijarni oblik.
POVEZANI POREMEĆAJI (Diferencijalna dijagnoza)
Simptomi sledećih poremećaja mogu biti slični simptomima hemofagocitne limfohistiocitoze i možda će biti važno razlikovati ove poremećaje od ovog stanja:
Postoji mnogo različitih stanja koja mogu imati znake i simptome slične onima koji se primećuju kod hemofagocitne limfohistiocitoze. Tu spadaju Di-Džordžov sindrom, Kavasakijeva bolest, tuberkuloza, lajšmanijaza, sindrom višestruke disfunkcije organa (MODS), encefalitis, reakcija leka sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), autoimuni limfoproliferativni sindrom, trombotička trombocitopenija purpura i hemolitički uremički sindrom. Bolesti jetre i određene infekcije takođe mogu da liče na hemofagocitnu limfohistiocitozu.
Kako se dijagnostikuje hemofagocitna limfohistiocitoza?
Dijagnoza se zasniva na identifikaciji karakterističnih simptoma, detaljnoj anamnezi pacijenta, temeljnoj kliničkoj proceni i raznim specijalizovanim testovima. Objavljene su smernice koje detaljno opisuju kriterijume neophodne za dijagnozu hemofagocitne limfohistiocitoze. Ako je prisutno pet od sledećih osam simptoma, tada se može postaviti klinička dijagnoza.
Ovih osam simptoma su groznica; abnormalno uvećana slezina (splenomegalija); nizak nivo eritrocita, leukocita ili trombocita (citopenija); abnormalno visok nivo vrste masti koja se naziva trigliceridi u krvi (hipertrigliceridemija) ili nizak nivo specifičnog proteina za zgrušavanje krvi (hipofibrinogenemija); uništavanje ćelija krvi makrofazima (hemofagocitoza) u koštanoj srži; niska ili odsutna prirodna aktivnost urođenoubilačkih ćelija; abnormalni visoki nivo u krvi proteina koji se vezuje za gvožđe (feritinemija) i povišeni rastvorljivi receptor za interleukin-2 (sCD25), specijalizovani protein koji se nakuplja u krvi kada se stimuliše imuni sistem.
Budući da su simptomi hemofagocitne limfohistiocitoze nespecifični, obolele osobe su često prošle duž period kroz bolest i bile hospitalizovane pre postavljanja dijagnoze.
Kliničko ispitivanje i izrada
Lekari mogu da zatraže testove krvi da bi imali uvid u kompletan broj ćelija krvi, tj. nivo eritrocita, leukocita i trombocita. Testovi krvi takođe mogu otkriti abnormalno visok nivo feritina ili abnormalno visok nivo triglicerida. Lekari takođe mogu da koriste krvne testove da bi pronašli znakove infekcije u krvi i da sprovedu testove kako bi utvrdili koliko dobro se krv zgrušava (studije koagulacije). Lekari mogu takođe naručiti testove koji mogu proceniti zdravlje i funkciju jetre.
Ponekad se može uzeti i proučiti biopsija kosne srži (hirurško uklanjanje i mikroskopski pregled uzorka tkiva) na znake hemofagocitoze, infekcije ili zaraznih organizama i nakupljanje makrofaga.
Molekularno genetsko testiranje može potvrditi dijagnozu hemofagocitne limfohistiocitoze kod nekih ljudi. Molekularno genetsko testiranje može otkriti mutacije u jednom od četiri specifična gena za koja je poznato da uzrokuju familijarne oblike ovog poremećaja, ali je dostupno samo kao dijagnostička služba u specijalizovanim laboratorijama.
Kako se leči hemofagocitna limfohistiocitoza?
Lečenje hemofagocitne limfohistiocitoze usmereno je na specifične simptome koji su očigledni kod svakog pojedinca. Lečenje može zahtevati koordinirane napore tima stručnjaka. Pedijatri, specijalisti za dijagnostikovanje i lečenje poremećaja krvi (hematolozi), specijalisti za dijagnozu i lečenje karcinoma (onkolozi), specijalisti za dijagnozu i lečenje bolesti imunog sistema (imunolozi), genetičari (za familijarne oblike), socijalni radnici i drugi zdravstveni radnici i svi oni treba da sistematski i sveobuhvatno planiraju lečenje.
Neophodna je i psihosocijalna podrška celoj porodici. Genetičko savetovanje može biti od koristi pogođenim pojedincima i njihovim porodicama.
Specifični terapijski postupci i intervencije mogu se razlikovati, u zavisnosti od brojnih faktora, kao što je osnovni uzrok, prisustvo ili odsustvo određenih simptoma, ukupna težina simptoma i poremećaja, starost i opšte zdravstveno stanje pacijenta i drugi elementi. Odluke u vezi sa upotrebom određenih režima lekova ili drugih tretmana treba da donose lekari i ostali članovi zdravstvenog tima u pažljivim konsultacijama sa pacijentom na osnovu specifičnosti njegovog slučaja, temeljna rasprava o potencijalnim koristima i rizicima, uključujući moguće neželjene efekte i dugoročne efekte, prioriteti pacijenta i drugi odgovarajući faktori.
Pogođene osobe čija je ukupna zdravstvena stabilnost dovoljno jaka mogu se podvrgnuti lečenju osnovnog stanja kao što su lekovi za lečenje osnovne infekcije ili odgovarajući tretman za autoimune poremećaje ili rak. Lečenje osnovnog stanja može ukloniti „okidač“ koji je doveo do abnormalnog odgovora imunog sistema.
Oboljelim osobama kojima se zdravstveno stanje pogoršava potrebno je hitno lečenje specifično za hemofagocitnu limfohistiocitozu. Društvo histiocita je 1994. godine objavilo preporuke za lečenje ovog poremećaja (HLA-94).
Takođe su objavljene studije 2004. godine (HLA-2004) koje su se malo razlikovale.
Ovi režimi lečenja uključuju hemoterapiju i lekove koji potiskuju aktivnost imunog sistema (imunosupresivni lekovi). Oni ciljaju i uništavaju hiperaktivne ćelije imunog sistema i smanjuju po život opasnu upalu koja karakteriše hemofagocitnu limfohistiocitozu.
Nakon početnog lečenja, koje traje oko 8 nedelja, pacijenti se postepeno odvikavaju od lekova različitim drugim lekovima. Ako pogođene osobe nisu dobro reagovale na ovaj tretman, može se preporučiti alogena transplantacija matičnih ćelija. Ovaj tretman se takođe preporučuje osobama sa abnormalnom varijantom poznatog gena HLH, zahvaćenošću centralnog nervnog sistema i hemofilijom (hematološki malignitet) koji se ne može lečiti.
Alogena transplantacija matičnih ćelija je postupak u kome se matične ćelije pacijenta zamenjuju matičnim ćelijama odgovarajućeg, zdravog donora. Matične ćelije su posebne ćelije pronađene u koštanoj srži koje proizvode različite vrste krvnih zrnaca (npr. Crvene krvne ćelije, bele krvne ćelije, trombociti).
Pogođene osobe podvrgavaju se visokim dozama hemoterapije ili zračenja da bi se uklonile njihove matične ćelije. Matične ćelije se zatim zamenjuju. Alogena transplantacija matičnih ćelija je postupak visokog rizika sa potencijalnim neželjenim efektima.
Nekim pogođenim osobama može biti potrebna transfuzija krvi jer imaju nizak nivo cirkulišućih eritrocita ili trombocita. Neki lekari mogu preporučiti antibiotike kako bi sprečili razvoj infekcije (profilaktička terapija).
2018. godine Gamifant (emapalumab) je odobren za lečenje pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa primarnim HLH koji imaju perzistentnu, rekurentnu ili progresivnu bolest ili ne mogu tolerisati konvencionalnu terapiju HLH.
Za sve nedoumice postavite pitanje našim lekarima ovde.
Sinonimi:
Hemofagocitni sindrom
HLH
Podela:
Familijarna hemofagocitna limfohistiocitoza (FHL)
Familijarna eritrofagocitna limfohistiocitoza
Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza
Sekundarna hemofagocitna limfohistiocitoza
Sindrom aktivacije makrofaga